近年来，抗体偶联药物（ADC）已成为抗肿瘤治疗领域的“新星”。其中，作为靶向滋养层细胞表面抗原2（TROP2） ADC代表性药物，Dato-DXd凭借TROPION-Lung01等系列临床研究成果，逐步在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域占据“高地”，为广大NSCLC患者带来更多希望。同时，Dato-DXd在肺癌领域的探索远未止步，研究者们正持续向更明确的生存获益，更精准、更广泛的获益人群等方面持续迈进。

　　2024年世界肺癌大会（WCLC）和2024年欧洲肿瘤内科学（ESMO）年会上，TROPION-Lung01研究的更多随访数据和分析结果得到公布，包括最终总生存（OS）数据、脑转移患者数据，以及关于具有临床应用前景的生物标志物的分析和探索等。同时，Dato-DXd联合免疫治疗在NSCLC患者围术期的研究成果也有望为未来临床实践提供更多治疗选择和用药思路。值此学术盛会圆满落幕之际，中国医学论坛报邀请武汉大学人民医院宋启斌教授就Dato-DXd在肺癌领域的全面探索展开精彩解读，以期为临床实践提供更多指导。

　　Dato-DXd持续夯实NSCLC后线获益，生物标志物分析推动晚期肺癌精准治疗新发展

　　立足现状，TROP2 ADC弥合临床未尽之需

　　靶向治疗和免疫治疗的发展和应用为NSCLC 治疗领域带来重要突破，然而患者在取得预后改善的同时，耐药问题始终不可避免。对于靶向治疗和免疫治疗耐药患者的后线治疗，包括化疗等治疗手段所带来的生存获益十分有限，且患者耐受性不佳。因此，持续探索安全有效的新型抗肿瘤治疗策略，使患者始终“有药可医”，成为临床医生和研究者孜孜以求的目标。

　　作为一项全球性、随机、多中心、开放标签的大型Ⅲ 期临床研究，TROPION-Lung01研究旨在探索 Dato-DXd单药对比多西他赛在经治、有或无靶向基因组改变（AGA）的局部晚期/转移性 NSCLC 患者中的疗效和安全性。2023年ESMO大会首次披露TROPION-Lung01研究成果[1]，证实Dato-DXd组较多西他赛组在意向治疗人群（ITT）中具有统计学意义的PFS改善，成为肺癌领域首个且目前唯一取得主要研究终点阳性的全球Ⅲ期临床试验。2024年欧洲肺癌大会（ELCC）上，TROPION-Lung01研究更新非鳞状（NSQ）NSCLC亚组疗效数据，证实Dato-DXd 组较多西他赛组对晚期经治NSQ-NSCLC患者具有更为显著的PFS获益[2]，为TROP2 ADC在NSCLC后线治疗领域探索带来重大突破的同时，为晚期经治NSQ-NSCLC的临床实践提供了高级别的循证医学证据，并有望成为广大患者的治疗新选择。

　　脑转移患者疗效获益再添新证

　　脑转移是晚期NSCLC患者最常见的转移部位之一，严重影响患者的生存预后和生活治疗。随着新型抗肿瘤治疗药物的不断涌现，是否能在取得全身疗效获益的同时，有效控制颅内病灶，成为衡量新型药物对晚期NSCLC合并脑转移患者治疗优势的重要指标。

　　2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，研究者曾公布了来自TROPION-Lung05研究的探索Dato-DXd对伴有AGA经治晚期/转移性NSCLC患者颅内疗效的数据分析[3]。结果表明，半数以上接受Dato-DXd治疗的患者颅内病灶缩小，中位缓解持续时间（DoR）达5.5个月，提示Dato-DXd对晚期经治NSCLC患者具有可观的颅内抗肿瘤活性。

　　而刚刚结束的2024年ESMO大会上，TROPION-Lung01研究NSQ-NSCLC患者脑转移亚组数据重磅公布[4]，再次为 Dato-DXd对晚期经治肺癌合并脑转移患者的疗效获益提供证据支持。研究结果显示，脑转移患者中，Dato-DXd组与多西他赛组的中位无进展生存期（PFS）分别为4.9个月和3.6个月（HR=0.59， 95% CI：0.35-1.00），降低疾病进展或死亡风险41%，客观缓解率（ORR）达30%，较多西他赛组提升超2倍。不伴脑转移患者中，Dato-DXd组和多西他赛组的中位PFS分别为5.7个月和 3.7个月（HR=0.64, 95% CI：0.50-0.81），降低疾病进展或死亡风险36%，两组ORR分别为31% 和13%。安全性方面，不论脑转移与否，Dato-DXd组总体安全性较多西他赛组更优。脑转移患者中，Dato-DXd 组较多西他赛组 ≥3 级治疗相关不良事件（TRAE） （2% vs 8%），导致减量（12% vs 19%）及停药（7% vs 14%）的 TRAE 发生率均更低。因此，无论是否存在基线脑转移，Dato-DXd对比多西他赛治疗晚期经治NSQ-NSCLC均具有显著获益，且在脑转移患者中，Dato-DXd展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性和良好的安全性。

　　由此可见，TROPION-Lung01研究NSQ-NSCLC脑转移亚组疗效数据的公布，再次为Dato-DXd治疗晚期经治肺癌合并脑转移患者提供了有力循证，并为临床治疗策略的优化选择带来了更多参考。期待未来研究者开展更有针对性、更大样本量的研究，进一步验证Dato-DXd在NSCLC特定人群中的治疗潜力。

　　Dato-Dxd点燃晚期经治非鳞状肺癌患者生存新希望

　　除脑转移亚组数据外，2024 WCLC还公布了TROPION-Lung01研究最终OS数据[5]。总ITT中，Dato-DXd 组较和多西他赛组的中位 OS 分别为 12.9 个月和11.8 个月（HR=0.94，95%CI：0.78-1.14）。在NSQ-NSCLC患者中，Dato-DXd 组较多西他赛组展现出了具有临床意义的 OS 改善，两组中位OS分别为14.6个月和12.3个月，疾病死亡风险降低 16%（HR=0.84，95%CI：0.68-1.05）；两组12个月和24个月时的OS 率分别为 58.8%和52.8%、29.0% 和21.7%。同时，在伴或不伴AGA患者中，Dato-DXd均展现了一致的OS获益趋势。值得一提的是，患者后续抗肿瘤治疗并影响 Dato-DXd 在NSQ-NSCLC人群中的OS获益。

　　可以看到，此次TROPION-Lung01研究公布的最终OS数据，为Dato-DXd 治疗晚期经治 NSQ-NSCLC患者提供了生存改善的证据支持，并再次验证了TROP2 ADC代表性药物Dato-DXd在晚期肺癌后线治疗中的治疗优势和应用价值。期待未来Dato-DXd肺癌后线治疗适应证的早日获批，为广大晚期经治患者带来新的生存契机。

　　深入探索，ADC向更精准化、个体化治疗时代持续迈进

　　ADC等新型抗肿瘤药物的快速发展为恶性肿瘤患者的预后带来显著改善，然而肿瘤异质性的存在使其临床应用面临局限和挑战。生物标志物分析作为应对肿瘤异质性的关键策略，不仅能够用于肿瘤早期检测和诊断，还能监测肿瘤进展、评估治疗效果并预测预后，从而指导临床精准化、个体化治疗。

　　定量连续评分法（QCS）作为阿斯利康专有计算病理学平台，相较于传统免疫组化判读流程，可更客观全面地评估蛋白表达特征。本次WCLC大会中，一项“通过QCS计算 TROP2 归一化膜比值（NMR）可预测TROPION-Lung01研究临床结果”的研究成果成功入选大会LBA[6]。研究结果显示，非鳞癌人群中 TROP2 QCS-NMR + 患者比例为66%（其中伴和不伴AGA人群中TROP2 QCS-NMR +分别为76%和63%）,而鳞癌人群中TROP2 QCS-NMR + 患者比例为44%，低于非鳞癌人群，这或许为TROPION-Lung01研究中Dato-DXd对鳞癌和非鳞癌患者的疗效差异提供了解释。在总体可评估人群中，与 TROP2 QCS-NMR- 患者相比， TROP2 QCS-NMR+ 人群接受Dato-DXd治疗的ORR（32.7% vs. 16.9%）及中位PFS（6.9 vs. 2.9）均更优，且治疗与生物标志物状态之间存在交互效应（P=0.0063）。亚组分析观察到与总人群一致的获益趋势，在非鳞癌/不伴 AGA 人群中，接受 Dato-DXd 治疗的 TROP2 QCS-NMR+ 患者相较于TROP2 QCS-NMR-患者具有更高ORR（36.8% vs. 22.5%）和更长中位 PFS （7.2 vs. 4.0），治疗与生物标志物状态之间依然存在交互效应（P=0.0098），进一步解释了TROPION-Lung01研究中Dato-DXd在非鳞癌亚组中获益更为显著的原因。安全性方面，TROP2 QCS-NMR+与TROP2 QCS-NMR- 人群不良反应特征以及Dato-DXd在两组人群中整体及≥3级不良事件发生率总体相似。

　　作为TROP2 ADC代表性药物Dato-DXd对生物标志物的深入探索，这项LBA成果一经公布即吸引了专家学者的广泛关注。可以看到，无论在总人群还是非鳞癌/不伴AGA人群中， 相较于TROP2 QCS-NMR- 患者，Dato-DXd 治疗TROP2 QCS-NMR+ 患者展现了更可观的抗肿瘤活性。基于此，TROP2 QCS-NMR 有望成为首个 TROP2 生物标志物，并可作为预测 Dato-DXd 为NSCLC患者疗效获益的计算病理学生物标志物。目前，评估Dato-DXd 一线治疗疗效的 AVANZAR 及 TROPION-Lung 10 研究正在进一步评估该生物标志物的预测潜力，以期进一步明确患者的获益情况。期待未来可以通过更多证据加以明确该生物标志物的应用价值，从而指导临床实践用药。

　　“全面布局”之路更进一步：Dato-DXd联合免疫治疗用于可切除NSCLC围术期有望实现更佳病理缓解

　　Dato-DXd于NSCLC不同治疗“赛道”持续发力

　　纵观NSCLC不同治疗阶段，Dato-DXd已展开全面布局并在各项“赛道”上持续领跑。TROPION-Lung01研究多项数据的公布，使Dato-DXd成为目前唯一在肺癌领域取得Ⅲ期研究主要终点阳性结果的 ADC，并为晚期经治NSCLC患者带来更具希望的治疗新选择。同时，对于Dato-DXd及其联合治疗模式在NSCLC一线甚至围术期的治疗潜力，也得到研究者坚持不懈地发掘，并逐渐“浮出水面”。作为目前ADC联合免疫治疗±铂类化疗一线治疗晚期NSCLC中报告的最大数据集，TROPION-Lung02旨在探索Dato-DXd+帕博利珠单抗±含铂化疗在晚期无AGA NSCLC患者中的安全性和有效性。研究结果显示，无论患者接受两药还是三药治疗，且无论PD-L1表达情况，患者均能从含Dato-DXd一线联合治疗中获益[7]。基于此，正在开展的全球Ⅲ期TROPION-Lung07和TROPION-Lung08研究分别探索了Dato-DXd联合PD-1抑制剂帕博利珠单抗±化疗一线治疗PD-L1 TPS <50% 和PD-L1 TPS ≥50% 晚期NSCLC疗效和安全性。同时，基于探索Dato-DXd与更多免疫药物联合治疗应用前景的TROPION-Lung04研究所取得的初步积极结果，探索Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗＋化疗对比标准疗法帕博利珠单抗+化疗一线治疗晚期NSCLC疗效和安全性的Ⅲ期随机对照AVANZAR研究也正在积极开展中。相信未来更多研究结果的公布或将以更高级别的循证医学证据证实Dato-DXd联合疗法在晚期NSCLC一线治疗中的应用价值。

　　ADC+免疫+化疗围术期联合方案初现可观疗效获益

　　当后线向一线治疗进发的同时，研究者前瞻性地将目光聚焦于Dato-DXd联合免疫治疗前移至更早期的NSCLC围术期中的治疗价值。NeoCOAST-2研究在本次WCLC公布的数据，为Dato-DXd在NSCLC更早期阶段的应用点亮希望。

　　NeoCOAST-2研究是一项多臂、多中心、Ⅱ期临床研究，旨在评估度伐利尤单抗分别联合Dato-DXd（TROP2 ADC）、Oleclumab（抗CD73单抗）、Monalizumab（抗NKG2A单抗）等多种新型抗肿瘤药物与化疗用于可手术NSCLC患者新辅助治疗，随后采用对应联合治疗方案或度伐利尤单抗单药用于患者术后辅助治疗的疗效与安全性[8]。此次WCLC大会上公布的Arm 1（度伐利尤单抗联合Oleclumab，n=76）、Arm 2（度伐利尤单抗联合Monalizumab，n=72）以及Arm 4（度伐利尤单抗联合Dato-DXd，n=54）相关研究数据结果显示，完成手术并进行评估的三组患者R0切除率分别为94.5%、96.2%以及89.7%。调整意向治疗人群中，三组患者病理学完全缓解（pCR）率分别为20.0%、26.7%以及34.1%，主要病理学缓解（MPR）率分别为45.0%、53.3%以及65.9%。PD-L1表达阳性患者pCR率分别为20.9%、32.5%以及37.5%，PD-L1高表达患者pCR率分别为32.0%、35.0%以及41.2%。安全性方面，术前新辅助治疗阶段，三组患者≥3级TRAEs发生率分别为31.1%、29.6%以及18.5%，术后辅助治疗阶段患者≥3级TRAEs发生率分别为4.3%、12.5%以及0。

　　以上数据提示，度伐利尤单抗与Dato-DXd等新型抗肿瘤药物联合应用于可切除NSCLC围术期治疗有望为患者带来更佳的病理缓解。其中，度伐利尤单抗联合Dato-DXd围术期治疗方案展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性，患者pCR率达到34.1%、MPR率高达65.9%，且该方案总体≥3级TRAEs发生率更低，揭示了其在三组队列中具有更为显著的获益提升趋势，相信未来更深入的探索研究或将进一步明确其在围术期中的应用价值。

　　总结

　　作为ADC在肺癌领域首个且目前唯一取得主要终点阳性的全球Ⅲ期临床研究，TROPION-Lung01研究为Dato-DXd对于晚期经治NSQ-NSCLC患者的显著疗效提供了有力依据，此次公布的脑转移亚组和OS数据，进一步夯实了Dato-DXd在NSCLC领域的后线治疗地位。同时，Dato-DXd在NSCLC领域多点开花、全面布局，NeoCOAST-2研究中Dato-DXd在NSCLC围术期治疗价值的初步探索给我们带来更多启示。相信随着更多研究结果的出炉，Dato-DXd在肺癌领域的治疗价值将得到进一步明确和验证，最终造福更广泛的患者群体。

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