胆道肿瘤（BTC）因其高度异质性与较差的晚期预后，一直是消化系统肿瘤诊疗的难点。近年来，随着免疫治疗与靶向药物的不断突破，其治疗格局正经历深刻变革。2025年，多项关键研究数据的发表与国内诊疗共识的更新，进一步推动了晚期BTC治疗的精细化与个体化进程。

　　值此岁末年初，论坛报特邀北京大学肿瘤医院周军教授，深入解读2025年晚期BTC一线系统治疗的策略优化、靶向治疗领域的重要进展、国内诊疗规范化的关键进程等内容，并展望迈向个体化精准治疗的未来探索方向。

　　专家简介

　　周军 教授

　　北京大学肿瘤医院

　　北京大学肿瘤医院 消化肿瘤内科 主任医师

　　北京清华长庚医院 肝胆肿瘤科 执行主任

　　CSCO胆道肿瘤专家委员会 副主任委员

　　CSCO胰腺癌专家委员会 常委

　　CSCO肝癌专家委员会 委员

　　中国老年医学学会肿瘤分会 副会长

　　中国研究型医院消化道肿瘤专委会 青委 副主委

　　中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 委员

　　中国医促会肿瘤免疫治疗学分会 委员

　　北京健康促进会肝胆胰中青年专家委员会 委员

　　周军教授访谈视频

　　一线治疗新格局

　　标准治疗巩固，联合探索增效

　　论坛报：首先请您为我们总结一下，2025年晚期胆道肿瘤的一线系统治疗有哪些重要的策略演进或方案优化？

　　周军教授

　　回顾2025年晚期BTC的一线系统治疗格局，我们在标准方案的长期获益验证、中国人群的精准实践以及前沿联合策略的探索上都取得了关键性进展，为不同临床情境提供了更精细化的决策依据。

　　首先，以免疫检查点抑制剂联合化疗为基础的标准方案，其长期生存获益得到了最终确认。2022年TOPAZ-1研究取得阳性结果，首次证实免疫检查点抑制剂（度伐利尤单抗）联合化疗（吉西他滨/顺铂，GC）一线治疗晚期BTC的总生存期（OS）显著优于单纯化疗（12.8个月 vs. 11.5个月，HR=0.80，95%CI 0.66-0.97，P=0.021）[1]。2023年KEYNOTE-966研究同样验证了PD-1抑制剂联合化疗对比单纯化疗的总生存获益（中位OS：12.7个月 vs. 10.9个月，HR=0.83，95%CI 0.72-0.95，P=0.0034）[2]。基于这些结果，免疫联合化疗已在全球范围内成为晚期BTC的一线标准治疗。2025年，TOPAZ-1研究的长期随访数据正式发表，免疫联合化疗组的中位OS为12.9个月（vs. 11.3个月），3年OS率稳定在14.6%（vs. 6.9%）[3]。这一长期数据验证了该模式的持久获益，其生存曲线随时间持续分离，提示免疫治疗可能带来“长拖尾效应”，进一步巩固了免疫治疗在一线治疗中的基石地位。

　　其次，这一标准模式在中国临床实践中的应用得到了细化与拓展。中国BTC治疗存在一定特殊性，除GC方案外，吉西他滨/奥沙利铂（GEMOX）和吉西他滨/替吉奥（GS）等化疗方案也在国内存在广泛应用。今年CSCO上公布的TopDouble IIIb期研究结果显示，度伐利尤单抗联合上述三种化疗方案在中国患者中均表现出可控的安全性与有效性[4]。联合GEMOX方案的客观缓解率（ORR）为28.3%，中位无进展生存期（PFS）为6.5个月；联合GS方案的ORR为22.4%，中位PFS为6.9个月，与TOPAZ-1研究趋势一致。值得注意的是，该研究前瞻性纳入了传统临床试验中常被排除的ECOG PS 2分患者。这类人群因一般状况较差，治疗选择相对匮乏，既往被认为可能不适用于联合治疗。但数据显示，度伐利尤单抗联合GC方案在这类患者中仍显示出19.0%的ORR和4.1个月的中位PFS，为其个体化治疗提供了新思路。

　　最后，在现有标准治疗的基础上联合靶向或免疫治疗药物的强化联合方案也展现出了一定的临床潜力。其中最令人瞩目的进展来自樊嘉院士团队今年8月发表在STTT上的研究，该研究采用替雷利珠单抗联合新型TIGIT抑制剂（欧司珀利单抗），再联合GC化疗的四药方案。数据显示，ORR达到51.2%（含3例完全缓解），疾病控制率（DCR）为82.9%，中位PFS为7.7个月，中位OS为17.4个月[5]。这表明通过协同阻断不同免疫检查点并联合化疗，有望将一线治疗有效率提升至新高度。此外，其他多药联合模式，如免疫联合抗血管生成靶向药物及化疗的研究，也进一步证实了强化联合策略的普适潜力[6]。

　　靶向治疗新突破

　　HER2后线破局，耐药管理深化

　　论坛报：靶向治疗领域又有哪些关键进展？这些进展对胆道肿瘤不同分子亚型患者的临床实践意味着什么？

　　周军教授

　　2025年胆道肿瘤的靶向治疗领域呈现出破局、深化、广覆盖的鲜明特征。

　　首先，HER2靶点的治疗取得了里程碑式的突破，改变了相应亚型患者的治疗格局。基于关键IIb期研究HERIZON-BTC-01研究数据，HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗今年在国内获批，用于既往接受过全身治疗的HER2高表达、不可切除的晚期转移性BTC患者[7,8]。该研究的最终结果也在不久前正式发表，数据显示，在HER2阳性转移性BTC患者中，泽尼达妥单抗单药治疗的ORR高达41.3%，中位OS达到15.5个月，且安全性良好[9]。这意味着，对于约占5%~10%的HER2阳性BTC患者（尤其在胆囊癌患者中，阳性率可达10%~12%）[7]，我们从过去缺乏高效靶向药物的困境，一跃拥有了能够带来深度且持久缓解的后线治疗利器。这也要求我们在晚期患者的诊疗中，要将HER2检测（包括免疫组化[IHC]和荧光原位杂交[FISH]）作为常规手段，以确保这部分患者能被精准识别并获益。

　　其次，针对FGFR2融合这一相对成熟的靶点，临床与科研焦点已从前期药物的可用性，转向更为复杂的耐药管理新阶段。佩米替尼、福巴替尼等FGFR抑制剂已成为指南推荐的标准后线治疗方案[10]。然而，获得性耐药，特别是治疗后出现的激酶域突变，是目前限制患者长期获益的主要瓶颈[11]。今年的一项重大进展是，新一代FGFR抑制剂替恩戈替尼在2025年ESMO大会上公布了针对FGFR抑制剂耐药患者的II期研究积极数据。汇总分析显示，在这类难治患者中，替恩戈替尼的中位PFS仍能达到6.01个月，中位OS高达17.05个月[12]。同时，其全球性的III期研究FIRST-308研究已经启动[13]。在国内，由沈琳教授领导的中国注册临床研究FIRST-CN08研究已完成数据分析。国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）已正式受理替恩戈替尼的新药上市许可申请（NDA），该药随之进入上市前的最后准备阶段。因此，替恩戈替尼有望为FGFR2突变的胆道肿瘤患者带来新的治疗希望。

　　最后，针对众多罕见靶点的治疗证据持续积累。除了已明确的BRAF V600E、NTRK融合等靶点外[10]，罕见靶点领域今年也有新动向。例如，沈琳教授领导的新一代选择性KRAS G12C抑制剂戈来雷塞的Ib期临床研究发现，对于携带KRAS G12C突变的BTC患者，该药物的临床有效率超过50%。尽管KRAS G12C突变在BTC中发生率很低，但一旦匹配，患者可能从这种高效低毒的口服靶向药中获得显著临床获益。

　　规范指引新实践

　　共识细化应用，MDT优化全程

　　论坛报：结合近期国内在胆道肿瘤诊疗规范方面的重要工作，您认为这些进展对于统一临床认识、优化治疗策略起到了怎样的关键作用？

　　周军教授

　　2025年，中国胆道肿瘤领域在临床实践指导方面取得了扎实的进展。除了对《中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道恶性肿瘤诊疗指南》进行更新讨论，今年我们还发布《胆道恶性肿瘤免疫检查点抑制剂治疗中国专家共识（2025版）》[14]以及国内首部《胆道恶性肿瘤转化治疗专家共识（2025）》[15]，构建了一个更为清晰、系统的诊疗框架。

　　具体而言，这些工作的价值主要体现在以下几个方面：

　　首先，首次为免疫检查点抑制剂的应用绘制了覆盖全病程的“路线图”。长期以来，免疫治疗在胆道肿瘤中“何时用、怎么用”缺乏系统梳理。今年的免疫治疗专家共识填补了这一空白。它基于国内外尤其是中国人群的最新证据，首次系统性地提出了免疫治疗在晚期一线、二线、围手术期新辅助/辅助治疗以及联合局部治疗等几乎所有关键场景中的应用建议。它明确了免疫联合化疗在晚期一线治疗中的标准地位，探讨了其在二线及后线治疗中的潜力，并前瞻性地对围手术期新辅助/辅助治疗以及联合局部治疗等前沿模式给出了指导性意见。这使得医生在面对不同分期、不同治疗目标的个体患者时，能够基于共识进行更精准、更规范的决策，有力推动了免疫治疗临床实践的规范化水平。

　　其次，通过持续的更新与细化，确保了诊疗规范与前沿证据同步，强化了循证基础。在今年的CSCO指南会上，我们重点讨论了如何及时纳入KEYNOTE-966研究中国亚组数据等最新证据，并建议新增泽尼达妥单抗用于HER2阳性患者后线治疗的推荐，以保持指南的先进性与临床实用性。这种持续的更新使得临床实践能够紧跟前沿步伐。

　　第三，这些规范文件共同引领了“以目标为导向”的积极治疗策略演进。我国超过60%的患者初诊即为晚期，约三分之二不可切除。过去，对于不可切除的晚期患者，治疗目标常局限于姑息性控制，而现在，综合治疗被明确前移。《胆道恶性肿瘤转化治疗专家共识（2025）》系统探讨了为初治不可切除患者创造根治性手术机会的具体路径，实现了治疗理念的重要更新。

　　最后，这些共识和指南文件深刻体现了多学科协作的理念和价值，为肿瘤内科、肝胆外科、介入科、病理科等搭建了沟通平台，规范了从诊断、治疗决策到随访的全程管理流程，这是整体提高疗效的基石。

　　精准治疗新未来

　　深度优化联合，加速创新转化

　　论坛报：展望未来，胆道肿瘤要进一步迈向个体化精准治疗，您认为应在哪些关键方向上着力探索？

　　周军教授

　　结合2025年的进展，我认为胆道肿瘤的个体化精准治疗在深度和广度上均持续拓展，未来的探索应聚焦于以下几个关键方向。

　　第一，探索联合治疗策略的深度优化。

　　首先，精准靶向治疗有前移的需求。目前HER2、FGFR2等靶向药物主要在后线使用，未来的关键研究方向应是探讨它们与一线标准治疗（免疫联合化疗）的关系：是序贯使用，还是在特定优势人群中直接进行“靶向+免疫+化疗”的强力联合？例如，对于HER2高表达或FGFR2融合的患者，一线直接采用靶向联合免疫化疗能否取得更优疗效？同时，能否在一线尝试“去化疗”，通过靶向联合免疫治疗来取得更好疗效与安全性的平衡？这些问题都需要更多研究来回答。

　　其次，现有联合方案的精细化分层非常重要。“免疫+靶向+化疗”三联模式已显示出潜力，但这种联合方案毒性更大、管理更困难、费用也更高。未来我们需要基于生物标志物和临床病理特征，去识别哪些患者是这种强化治疗的真正获益者，哪些患者可能适用去化疗的策略，而哪些患者沿用“免疫+化疗”标准治疗即可，从而避免过度治疗。

　　最后是面向耐药机制的下一代药物与联合策略。克服获得性耐药是肿瘤治疗的关键之一。以FGFR抑制剂为例，针对激酶域突变的新药替恩戈替尼已显示出克服前代FGFR抑制剂耐药的前景，同时我们的研究还发现它可能具有克服PD-1耐药的特征。因此，探索替恩戈替尼联合免疫治疗能否克服常见的靶免治疗耐药是未来需关注的方向之一。另外，在耐药发生前，我们是否可以通过合理的药物联合（如抗HER2药物联合免疫治疗或相应化疗）来延缓或防止耐药克隆的出现，从而将疗效最大化、把耐药管理的关口前移，也是临床研究需要证明的问题。

　　第二，推动创新药物的临床应用与转化。

　　例如，双特异性抗体能同时阻断两个靶点，可能带来更高疗效。像新型PD-1/TIGIT双特异性抗体的相关研究，在2025年ASCO会议上报告了初步结果，显示出良好的疾病控制率[18]，其针对胆道肿瘤的III期临床研究也已开始布局，有望为一线治疗带来新选择。

　　另一大类是抗体偶联药物（ADC），它能够将细胞毒性药物精准递送至肿瘤细胞，在BTC领域也显现出潜力。例如，沈锋教授团队在ESMO Asia上公布的研究数据显示，HER2双抗ADC TQB2102在中国的BTC患者中观察到了约60%的有效率[16]。此外，针对TROP2、HER3、B7H3等靶点的ADC药物也在胆道肿瘤中显示出初步临床疗效。

　　总之，未来胆道肿瘤的治疗探索不应再局限于单个新药或靶点的发现，而应致力于构建一个覆盖“更精准选择、更优效组合、更持久控制”的全程治疗体系。

　　2025年，胆道肿瘤的临床实践向着更规范、更精准的方向迈出了坚实一步。周军教授的分享清晰地勾勒出从当前标准治疗到未来个体化精准治疗的演进路径。未来的探索将超越单一药物或方案的突破，转而致力于构建一个真正以患者为中心的全程管理生态。在这一过程中，多学科协作始终是实现一切进步的基石，推动胆道肿瘤诊疗水平持续提升，最终为更多患者带来长久的生存获益与生活质量的改善。