近日，由湖南省肿瘤医院（884301）邬麟教授和中南大学湘雅医院（884301）胡成平教授共同牵头开展的ASTRUM-005R研究最终成果正式发表于国际重要学术期刊BMC Medicine（影响因子：8.7）[1]。该真实世界研究（RWS）基于全国14家中心635例广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者数据，系统评估了斯鲁利单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的真实世界疗效与安全性。作为对随机对照研究ASTRUM-005证据的重要补充，ASTRUM-005R研究结果不仅为斯鲁利单抗联合化疗在更广泛ES-SCLC患者中的临床应用提供了重要循证支持，也为预后风险识别、一线治疗方案优化及患者后续全程管理提供了新的参考。
ASTRUM-005R研究正式发表于BMC Medicine
《中国医学论坛报》特邀湖南省肿瘤医院（884301）邬麟教授，围绕ASTRUM-005R研究背景、核心成果及临床价值展开深入解读。本文整理访谈精要，以飨读者。
专家简历
邬麟 教授
二级主任医师，博士生导师、博士后合作导师
湖南省肿瘤医院（884301）（中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院（884301））内科教研室主任，GCP肿瘤专业负责人、胸内二科主任
湖南省肺癌临床医学研究中心主任
湖南省卫生健康高层次人才学科带头人
主要从事肺癌的内科治疗、新药临床试验和转化研究。主持国际、国内多中心临床试验200 余项，主持省部级课题20余项，发表论文200余篇，部分成果发表在JAMA、Lancet Oncology、JCO、JTO、Nature Communications、BJC等著名国际期刊
担任中国抗癌协会(CACA)老年肿瘤专委会副主委，中国医促会肿瘤肿瘤舒缓治疗学分会副主委，CSWOG肺癌专业委员会候任主委，中国老年保健协会肺癌专业委员会副主委，中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员，中国临床肿瘤学会(CSCO)理事，CACA临床化疗专业委员会常委、小细胞肺癌专委会常委、原发灶不明及多原发癌专委会常委，CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、老年肿瘤专委会常委，湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长，湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员，湖南省医师协会肿瘤医师分会副会长，湖南省抗癌协会肺癌专业委员会副主委等多个学术任职
访谈视频
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补充RCT未覆盖场景：ASTRUM-005R构建注册研究与真实世界证据闭环
Q1：近日，由您和胡成平教授共同牵头的大型真实世界研究ASTRUM-005R研究成果正式发表于国际重要学术期刊BMC Medicine。立足研究Leading PI视角，请阐述ASTRUM-005R多中心真实世界研究的立项背景、核心科学目标，以及该研究在弥补Ⅲ期注册RCT研究局限性、完善ES-SCLC免疫治疗循证链层面的独特学术价值。
邬麟教授：首先，非常感谢全国14家参研中心全体研究者，以及所有入组患者及其家属对本项研究的支持。ASTRUM-005研究中，斯鲁利单抗联合铂类和依托泊苷可显著延长ES-SCLC患者的总生存期[2] 。基于此，斯鲁利单抗获批ES-SCLC一线治疗适应症。然而，RCT研究存在严格的入排标准，系统性排除了ECOG PS≥2、未控制脑转移、多重合并症等临床常见的患者。同时，固定4个周期（883436）的卡铂联合依托泊苷诱导方案，也难以完全还原临床个体化治疗的真实场景[2]。因此，RCT研究结论的外部有效性和人群普适性，始终是临床医生重点关注的问题。
基于上述临床痛点，我们设计了这项国内多中心真实世界研究。其核心科学目标主要包括两个层面：第一，在中国真实诊疗人群中，系统评价一线斯鲁利单抗联合化疗的真实世界疗效与安全性；第二，采用规范的匹配校正间接比较（MAIC）方法，以定量手段完成对ASTRUM-005注册试验的外部验证，评估RCT结论在真实临床场景中的可推广性[1]。
因此，ASTRUM-005R研究并非是对ASTRUM-005研究的简单重复验证，而是构建“注册RCT＋大样本真实世界研究”的双证据闭环。一方面，研究纳入高度异质性的患者群体，覆盖多种个体化化疗方案、治疗周期（883436）以及局部放疗联合策略；另一方面，通过严谨的MAIC校正控制基线混杂，直接对标注册试验的生存终点。同时，本研究建立了标准化的多中心真实世界数据采集、质控与分析流程，为国内ES-SCLC领域同类真实世界研究提供标准化的方案参考，并将持续完善ES-SCLC免疫治疗本土循证体系，最终实现循证证据向临床个体化诊疗决策的转化。
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全人群疗效、高危亚组获益及双队列比较共同验证斯鲁利单抗联合化疗一线临床价值
Q2：结合此次ASTRUM-005R研究正式公布的关键成果，请结合核心疗效数据、高危转移/PS≥2亚组获益特征及双队列疗效对比结果，解读斯鲁利单抗联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的临床定位，以及该真实世界数据对临床一线诊疗决策的指导价值。
邬麟教授：ASTRUM-005R研究共筛选1084例ES-SCLC患者，最终纳入635例一线接受斯鲁利单抗联合化疗的患者。研究中位随访14.90个月，数据成熟度良好，整体队列的生存与缓解数据具备充分的临床说服力。
全人群疗效方面，中位OS达17.20个月，1年OS率为66.31%，2年OS率接近40%（图1A）；中位真实世界无进展生存期（rwPFS）为8.17个月，1年rwPFS率为31.54%（图2A）；可评估病灶患者的客观缓解率（ORR）为69.05%，疾病控制率（DCR）高达95.40%。
双队列比较分析中，我们依据患者是否严格遵循ASTRUM-005方案，将其分为RCT匹配队列（133例，4周期（883436）卡铂+依托泊苷，PS 0~1）与真实世界自由方案队列（后者可根据患者耐受度延长联合周期（883436）、灵活选择铂类药物及调整给药策略）。两队列中位OS分别为15.00个月和18.27个月（P=0.225），无统计学差异（图1C）；但自由方案队列的rwPFS显著更优（6.70个月 vs. 8.67个月，P=0.005）（图2C）。该结果提示，临床医生基于患者耐受度个体化调整化疗方案，延长诱导周期（883436），不仅不会削弱斯鲁利单抗带来的核心生存获益，反而可进一步延长疾病控制时间。
高危亚组分析显示，多变量Cox回归确定ECOG PS≥2与基线肝转移为独立不良预后因素（图1B）。但此类患者仍可获得明确生存获益：PS≥2者中位OS为12.33个月，优于传统单纯化疗人群；肝转移者中位OS为13.77个月，中位rwPFS为6.43个月，证实了免疫联合方案可突破肝脏免疫微环境带来的疗效削弱。此外，基线骨转移患者rwPFS较短，但OS未见显著影响；女性患者可获得更长的rwPFS（图2B），为临床风险分层提供了循证证据。
图1.ASTRUM-005R研究OS结果及预后因素分析
图2. ASTRUM-005R研究rwPFS结果及影响因素分析
MAIC分析进一步夯实了一线斯鲁利单抗联合化疗方案的有效性。将RCT匹配队列的基线特征加权匹配至ASTRUM-005试验人群后，两组的OS无统计学差异（P=0.78），且真实世界队列较注册试验化疗对照组仍有显著生存优势（HR=0.56，P<0.001）（图3A）。从统计学层面证实了注册试验的生存获益可在真实临床中稳定复现。此外，双队列亚组分析未发现具有统计学意义的交互作用，支持自由方案队列与RCT匹配队列在各亚组中OS结果的整体一致性（图3B）。
综上，对于高危亚组患者在内的ES-SCLC全体人群，本项真实世界研究证据进一步巩固了斯鲁利单抗联合化疗作为一线标准方案的优选地位，同时为临床个体化调整化疗给药策略提供了循证医学证据的支撑，有效提升了临床医师的用药信心。
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患者持续获益：维持治疗与进展后持续免疫拓展全程管理路径
Q3：研究探索性分析系统评估了斯鲁利单抗诱导后单药维持、疾病进展后持续免疫治疗两大全程管理策略的生存获益。请结合进展后生存相关数据，阐述该结果对ES-SCLC全周期（883436）诊疗管理的临床启示，并展望后续值得深入研究的方向。
邬麟教授：ES-SCLC恶性程度高、易早期复发，一线诱导后的长期疾病控制及进展后的后续治疗选择，是全程管理的核心难题。本研究围绕维持治疗和疾病进展后持续免疫治疗开展了前瞻性、探索性分析，填补了真实世界当中全程管理的证据空白。
关于诱导后免疫维持治疗，共有462例完成≥4个周期（883436）联合诱导且未发生疾病进展的患者纳入分析，其中244例接受斯鲁利单抗单药维持。维持组中位OS为22.77个月，非维持组为17.63个月，两组差异具有统计学意义（图3C）。为减少时间偏倚，研究采用时变Cox回归模型校正混杂因素。结果显示，维持治疗与死亡风险降低33%相关（HR=0.67，P<0.01）。真实世界中，维持治疗依从性可能受到经济负担、就医可及性和患者耐受性等多重因素影响。该数据直观证实了规范维持治疗是最大化免疫治疗长期获益的关键环节，临床应加强患者宣教和全程不良反应监测，推动适宜人群持续接受维持治疗。
关于疾病进展后持续免疫治疗，在325例明确影像学进展的患者中，约46.5%的患者在疾病进展后继续接受以斯鲁利单抗为基础的治疗，即接受免疫跨线治疗。持续免疫治疗组中位进展后生存期为10.20个月，未持续免疫治疗组为7.30个月（图3D）。结果提示，对于一线免疫治疗曾获益、进展负荷较低且体能状态尚可的患者，疾病进展后延续免疫治疗可能进一步改善后线生存。临床还可结合患者的进展模式及局部放疗机会，综合制定个体化后线治疗方案。另一方面，上述观察性队列研究结果可能受到未测量混杂因素的影响，未来有待进一步通过前瞻性研究明确维持治疗的适宜人群、最佳维持时长、停药指征，以及疾病进展后免疫跨线治疗的获益人群。
图3. ASTRUM-005R研究MAIC外部验证、双队列亚组分析及全程管理探索性分析
未来研究可聚焦三个方向：第一，基于本队列开展多组学生物标志物分层分析，精准识别斯鲁利单抗的优势获益人群；第二，探索免疫治疗与局部放疗的协同作用，进一步完善放疗、化疗与免疫治疗相结合的综合治疗体系；第三，开展卫生经济学评价，评估维持治疗和进展后持续免疫治疗的长期成本效益，为医保决策与临床资源配置提供依据。
总体而言，ASTRUM-005R研究首次在国内大样本真实世界队列中，证实了斯鲁利单抗贯穿“诱导—维持—进展后”全治疗周期（883436）的持续生存获益，重塑了ES-SCLC全程免疫管理的思路，为后续个体化精准治疗研究提供了坚实的数据基础。未来，我们希望以这项研究为起点，依托更加规范的数据平台和更广泛的多中心协作，持续完善ES-SCLC真实世界证据体系，使研究成果更好地转化为临床决策依据，最终惠及更多患者。
