新三板“老男孩”基因蛋白研究取得突破，清华系创投“陪炼”6年

林子大了，什么鸟都有。对于研究基因蛋白的诺思兰德（430047.OC）来说，新三板无疑是一个“温暖的窝”。何以见得？单从公司股票代码（047：第47家挂牌公司）便足见他在新三板的资格有多老。因为业绩不佳，诺思兰德多年来一直与IPO无缘。不过，这似乎没怎么影响公司研发基因蛋白的决心。靠着铁杆哥们清华系启迪创投的精神资助，以及在新三板7年来融来的1.32亿元，公司基因蛋白产品如“重组人白介素-11”、重组人胸腺素β4等多个产品研发均取得突破性进展。

新三板的“老男孩”

公开信息显示，诺思兰德成立于2004年，主要从事生物新药研发和技术服务。公司创始人许松山1983年毕业于延边大学医学院，曾任延边大学医学院讲师、吉林化学工业股份有限公司职业病研究所所长、吉林亚泰（集团）副总裁等职，有着长达30多年的从业经验。

五年之后，公司即登陆中关村股份代办系统（老三板），属于第一批挂牌企业。创业之初（截至2008年9月30日），公司仅有员工15人，平均年龄28.47岁。

员工人数虽少，但核心员工却十分强干。其中，许松山吉林化学工业股份有限公司职业病研究所所长，有着丰富的医药研发经验；聂李亚先后求学于兰州大学生科院和天津大学生化系，主持第一代重组人白细胞介素-11、重组水蛭素和第二代重组人白细胞介素-11、重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液等项目；马素永先后毕业于吉林大学分子生物系和北京大学生物化学专业，主持了多个生物工程新药研究；韩成权则在疾病基因诊断、疾病风险基因检测、药物基因组学研究和市场开发等方面有着丰富的研发经验。

从挂牌前几年的经营数据来看，公司业绩并非太差。来自公开转让说明书的信息显示，2006年、2007年该公司分别实现营收671万元和371万元，对应净利为538万元和195万元。但是，从2008年开始，该公司业绩却亮起了红灯。

年报数据显示，2008年、2009年、2010年该公司营收分别为220万元、223万元、356万元，对应净利为-58万元、-81万元、-62万元。2011年、2012年、2013年实现营收11万元、508万元、185万元，对应净利为-73万元、-591万元、-1573万元。2014年、2015年公司的营收分别为66万元和92万元，对应净利为-1051万元和-2318万元。

背后强大的支持财团

不足百万的营收，却高达上千万的亏损，股东中最无奈的当属清华系旗下的启迪创投。

公开信息显示，2011年，诺思兰德进行了第一轮定向增发，发行价格为21元/股，募资金额为3973.20万元。此次增发获得八家机构和五个自然人认购，其中包括北京启迪明德创业投资。增发后，北京启迪明德创投持股50万股，持股比例为4.39%。

获得资金后，诺思兰德经营业绩明显好转。2012年年报数据显示，报告期内公司实现营收509万元，实现净利48.8万元。与此同时，公司新药研发进程也在稳步推进，包括重组人胸腺素β4项目、重组人凝血因子Ⅷ项目、重组人靶向融合蛋白项目等在内的多个项目研发均取得良好进展。

然而，诺思兰德好景不长。由于同时研发七款新药，科研经费高达1200万元，而收入仅为185万元，2013年公司再次陷入亏损的泥沼。当年，该公司净利为-851万元。万般无奈之下，公司2014年7月末再次实行定向增发，以10元/股的价格募资7230万元。此次募资，清华系启迪控股旗下启迪创新（天津）股 权投资基金和武汉启迪东湖创业投资各出资1500万元，持股比例均为2.97%。至此，启迪已累计投资4050万元。

单个公司，动辄投资数千万元，启迪控股何许机构也？官网信息显示，启迪控股成立于2000年7月24日，其前身为1994年成立的清华科技园发展中心，是依托清华大学成立资产管理公司，总资产规模超过1000亿元。公司控参股启迪古汉（股票代码：000590）、启迪桑德（股票代码：000826）、世纪互联（纳斯达克：VNET）、启迪国际（香港主板：00872.HK）、苏州设计（股票代码：300500）、中文在线（股票代码：300364）、北控清洁能源（香港主板：01250.HK）等上市及非上市企业500多家。

从另外一个角度看，有券商研究员表示，启迪创投的基金产品期限多为“5+2”和“7+2”模式。这意味着，启迪控股有足够的时间，同投资标的公司“陪练”。不过，在大笔烧钱和长达12年的“长跑”之后，诺思兰德的曙光似乎已经初现。

半年报信息显示，“重组人白介素-11”正在开展Ⅲ期临床研究、“重组人肝细胞生长因子裸质粒注射液”已完成Ⅱ 期临床研究、“重组人胸腺素β 4”获得 CFDA 批准Ⅰ、Ⅱ期临床研究批件，其余项目“重 组人凝血因子Ⅷ”处于临床研究待批阶段，“重组人靶向融合蛋白”与“重组人凝血因 子Ⅶa”处于临床前研究阶段。

成长君观点：

诺思兰德专业致力于重组蛋白质和基因治疗药的研究、开发和产业化，建立了基因治疗、融合蛋白和生物信息三个技术平台，以肿瘤和心血管疾病为主攻方向，重点开展5项具有独立知识产权的课题研究，其中基因工程新药4项、肿瘤诊断试剂1项。目前公司抗肿瘤药和基因治疗药的研究水平居同行业领先地位。公司还与国内外相关大学、研究机构和企业建立了广泛密切的联系和合作关系。高素质的人才队伍、先进的研发条件和广泛的合作资源是公司健康发展的坚实基础。

延伸阅读：

一、诺思兰德开发的基因蛋白到底是个什么鸟？

1、什么是重组蛋白

重组蛋白，顾名思义是以基因工程和细胞工程等技术生产的、源自生物体内的蛋白药物，已成为现代生物技术生产的最重要的产品。

绝大部分重组蛋白是人体蛋白或突变体，以弥补某些体内功能蛋白的缺陷或增加人体内蛋白功能为主要作用机理。

广义重组蛋白药物大致可以分为以下三类：狭义重组蛋白、基因重组单抗和重组疫苗，基因重组单抗和重组疫苗已在我们之前的行业报告单独分析过。本篇报告重点分析狭义重组蛋白，也就是我们通常所说的重组蛋白，根据功能和性质，可分为8类，如分类图所示。

多肽类激素药为目前重组蛋白中的“明星产品”，人胰岛素、人生长激素、卵泡刺激激素还处在快速放量期，相关上市公司为通化东宝、长春高新。

人造血因子和人细胞因子是曾经的明星产品，人促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子(GM-CSF)、α干扰素和β干扰素已进入成熟期，相关上市公司为安科生物。

人血浆蛋白因子中的人凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ，一直为国内供不应求的品种，国内企业尚在研发中，相关公司为双鹭药业、华兰生物。

(重组蛋白可分类图)

2、重组蛋白疗效优势显著

重组蛋白疗效确切、作用显著，对某些疾病具有不可替代的治疗作用。如血友病，除了使用来源极其有限的血源性凝血因子外，便只能依靠重组的凝血因子，国际市场重组凝血因子占比达到90%。

重组蛋白的很多适应症是由于单基因或者明确的简单原因造成的某个蛋白的缺乏或功能丧失，如Ⅰ型糖尿病患者不能分泌内源性胰岛素，Ⅱ型糖尿病患者分泌胰岛素低于正常值、中后期口服降糖药失效，便必须外源补充重组胰岛素，因此胰岛素是Ⅰ型糖尿病和Ⅱ型糖尿病中后期患者的最后一道屏障，疗效不可被其他种类药物替代。

从长期的角度，十年以后，重组蛋白疗效长期可能被干细胞药物和基因治疗替代，但十年内尚无可能。

 (主要重组蛋白药物疗效图)

3、重组蛋白高壁垒，享受高盈利

重组蛋白药物因较高的技术壁垒和资金壁垒，从而享受较高的定价，毛利率一般高于80%，长春高新的生长激素毛利率甚至接近90%。

重组蛋白药物的研发难度远高于小分子化学药物。与小分子化合物相比，重组蛋白的分子量与结构复杂度往往是其数百或上千倍，此外，重组蛋白的生物学功能与其肽链折叠与修饰方式高度相关，这决定了重组蛋白药物远高于小分子化学药的研发难度。

同时，重组蛋白的生产具有较高的技术壁垒和资金壁垒。重组蛋白生产大量依赖于各种生物合成体系，包括生物工程大肠杆菌、酵母、哺乳动物细胞等，其生产体系选择、载体构建、参数优化、分离纯化、活性检测等各个步骤的成功确定都是长期理论指导、经验总结与实际试验的共同结果。这些know-how 构成了较小分子化合物更高的生产技术壁垒，其时间与资金投入也随之更高。

重组蛋白仿制难度高于小分子化学药物。与小分子化学药不同，即使是同一个基因在同种细胞中表达并使用类似的加工方式，重组药物仿制药也难以保证与原创要完全相同。

4、重组蛋白市场空间大

重组蛋白药物主要针对大病症领域，如癌症、病毒性疾病、心血管疾病和内分泌类等疾病领域，见上图3。因为疗效突出且大部分不可替代，市场空间巨大。全球重组蛋白药物销售额约700 亿美元，约占全球医药10%的市场份额。

重组蛋白药物市场空间大，品种相对较少且多数药物在各自治疗领域内无替代产品，因此产生“重磅炸弹”概率相对较高。自从1982 年第一个重组蛋白药物上市开始，该领域的重磅炸弹品种层出不穷，并且带动了一批以诺和诺德、安进、健赞等公司为代表的产品富有特色，规模扩张迅速的生物制药公司，其在细分领域研发实力强大。

人胰岛素，治疗领域为糖尿病，在 2005 年便已出现3 个“重磅炸弹”，即Humulin(胰岛素)、Humalog(Eli Lilly，胰岛素突变体)和Lantus(赛诺菲-安万特，甘精胰岛素)，而Lantus 在2010 年销售额达到50 亿美元，诺和诺德的速效人胰岛素NovoRapid 在2010 年达到23 亿美元。

人生长激素，治疗领域为生长激素缺陷、发育障碍和AIDS 相关耗竭病，主要产品Nutropin/Protropin 等在2005 年的销售额便达到13 亿美元。

重组人促红细胞生成素，治疗领域为贫血，2005年的5个产品中便有4个是“重磅炸弹”，包括Aranesp(安进，Epoetin α突变体)、Neorecormon(罗氏， Epoetinβ)、Procrit(强生， Epoetin α)和Epogen(Epoetin α)，2005 年销售合计91.5 亿美元。

粒细胞集落刺激因子，适应症为癌症以及癌症化疗引发的感染预防和治疗，2005 年仅有的3个产品中便有2个是“重磅炸弹”，即Neulasta(安进，PEG 化的GM-CSF)和Neupogen(安进，GMCSF突变体)，2005 年销售合计35 亿美元。

α干扰素，治疗领域为慢性病毒性肝炎和某些癌症，2005 年的5 个产品中有2 个是“重磅炸弹”，即Pegasys(罗氏，PEG 化的α干扰素2a)和Schering Plough 的PEG-Introna，2005 年销售合计约21.6 美元。

β干扰素，治疗领域为多发性硬化症(MS)，2005年仅有的3个产品均为“重磅炸弹”，及Rebif(Serono，β干扰素la)、Avonex(Biogen，β干扰素la)和Betaferon(Schering AG，β干扰素la 突变体)，销售额合计40亿美元。

重组人凝血因子Ⅷ，治疗领域为血友病A，2005 年有5 个产品，其中Kogenate(拜耳)和Advate(Baxter)在2005 年销售额分别达到8亿和6 亿美元。

重组人凝血因子Ⅶ，治疗领域为血友病和止血，2005 年仅上市NoveSeven(诺和诺德)，2005 年销售额近10 亿美元。(注：以上信息参考自《生物技术通讯》)

二、国内重组蛋白行业机会大，技术升级驱动市场演替

1、产品升级是第一驱动力

蛋白药物升级，基本都经历从天然蛋白提取到人蛋白重组，再到蛋白修饰(速效、长效、给药方式升级)的过程，药物疗效或使用方便性逐步提高。

天然蛋白提取受原材料限制，产能受限或引起其他副反应：人源材料具有来源瓶颈，如来源血液的凝血因子，受血浆供给不足影响极大；动物材料易引起免疫反应，如动物胰岛素，因为有个别氨基酸与人体氨基酸序列不同，易引起人体免疫反应；纯度低易引起其他副反应，比如来源尿液的尿促卵泡激素。

常规人重组蛋白不受原材料限制，可进行产能放大；同时，达到天然蛋白的生物活性，且不易引起人体免疫反应。目前国内重组蛋白类药物以常规人重组蛋白为主，如胰岛素、生长激素、干扰素。

重组蛋白修饰后产品，即升级产品，以疗效提高和给药方式升级为主。大部分升级的重组蛋白产品在药物代谢和疗效方面进一步提高，满足速效或长效需求；另外一部分升级的重组蛋白产品在给药方式上进行变革，减少注射痛苦，如胰岛素，在研发采用口服和口腔雾化肺吸入剂型。

 (蛋白药物路线图)

国内重组蛋白市场以常规人重组蛋白为主，在向升级重组蛋白进发，逐步实现进口替代。目前国内企业在仿制国外的升级产品，将借助跨国企业的先期学术营销影响，在保证质量的前提下通过明显的价格优势，逐渐获得跨国企业手中的市场份额。(如上图所示)

胰岛素以人重组胰岛素(二代胰岛素)和胰岛素类似物(三代，速效、长效)为主，动物胰岛素(一代胰岛素)份额很小且逐年下降。二代胰岛素国产和进口并存，国产企业主要是通化东宝；三代胰岛素以进口为主，国产份额很小，企业主要是甘李药业。甘李药业和通化东宝均在研发三代产品，预计三年内上市。

生长激素以常规人重组生长激素为主，且国产为主，其中长春高新便占国内市场50%的份额，且份额还在上升中。目前长效生长激素尚在研发中，长春高新已临床完毕，在申报药品批件。

卵泡刺激激素以重组卵泡刺激激素为主，天然提取以尿液提取蛋白为主，国产上市企业主要是丽珠集团；人重组卵泡激素以进口产品为主，国内企业尚在研发，长春高新已结束临床，在申请药品批件。

干扰素以常规人干扰素和长效干扰素为主，其中常规人干扰素以国产为主，相关上市公司为安科生物；长效干扰素目前全部进口，国内企业尚在研发，其中厦门特宝(通化东宝子公司)已进入三期临床，安科生物仍在研发中。

凝血因子以血液提取为主，全部国产，相关上市公司为华兰生物、上海莱士；人重组凝血因子全部进口，国内企业尚在研发，相关上市公司为双鹭药业、华兰生物。

产品的升级推动市场演替，这是目前重组蛋白行业发展的第一驱动力，需要注意升级产品所带来的市场机会。若该蛋白的市场已是成熟市场，则以产品替代为主，升级产品推出将迅速放量，蚕食原成熟产品的市场份额，干扰素、人促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子当属此类。以干扰素为例，其长效产品增速远高于常规产品。

若该产品的市场是在开拓中的市场，则将以同原产品一起开拓市场为主，产品替代为辅，生长激素、促卵泡素、胰岛素当属此类。该类药物，增速更多取决于产品疗效、性价比、学术营销等综合因素。以促卵泡素为例，根据我国22 城市医院促卵泡素销售额数据，2006年至2011年尿促卵泡素增速高于人重组促卵泡素，这可能更多是性价比、学术营销等因素造成。

2、已上市产品放量是第二驱动力

根据产品市场成熟度，重组蛋白行业基本可以分为两个梯队，关注第一梯队上市产品放量带来的机会。

第一梯队的产品市场尚在开拓期，市场增速在 15%-30%，如生长激素、胰岛素、促卵泡素、凝血因子等。

第二梯队的产品市场基本已处于成熟期，市场增速低于 15%，如人促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、常规干扰素等。

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