【科学家特辑】思路迪龚兆龙：谁能做出新药，谁就有机会

2014年一次普通的医药行业会议，无意间影响了龚兆龙的职业生涯。

那是龚兆龙回国的第6年，他刚刚辞任百济神州副总裁，在会上作为演讲嘉宾讲述新药开发过程中的风险控制。回国前他曾在美国FDA药品审评中心担任新药审评员10年，全球一大半创新药在这里首次提交上市申请，但进入临床研究的新药只有不足10%能成功上市。如果要罗列新药研发过程中的100种死法，龚兆龙能信手拈来。

会上他第一次遇到了思路迪（3D Medicines）创始人熊磊。这位略显瘦弱、带着眼镜的创业者告诉他：思路迪成立3年，拥有几十个员工，但已经构建了全球最大的肝癌原代细胞库，数量超过1000株。同时配套的还有高通量测序能力、基因组大数据分析能力。

这样的商业布局让龚兆龙眼前一亮。新药研发和开发失败率之高，龚兆龙非常清楚，尤其是对于异质性高的肿瘤。所有研发者都想破译基因密码，从而找到更好的药物靶点。而思路迪手中掌握的中国患者肿瘤组织的基因信息对新药研发的影响无疑是全方位的。

熊磊的最终目的是更精准地研发新药。他无意于积累数据，在他看来，商业的本质一定是有产品上市，大数据一定是为了更好的研发新药。

龚兆龙随即对思路迪的未来发展提出3点建议：聚焦肿瘤、聚焦精准医疗、国际化。这与熊磊的理念高度一致，龚兆龙加入思路迪成为联合创始人和CEO，亲自负责精准药物研发业务。

思路迪也自此大步向前迈进。

一切都是在服务研发

外界对思路迪有过很多猜想，基因检测公司、拥有独门技术的创新药企、IVD公司等等。成立8年来，熊磊也一直在对包括思路迪员工在内的人解释自己的真正意图：“但是别人不知道我在干嘛，一会儿做诊断，一会儿做细胞模型，一会儿做新药。”

熊磊不打算让所有人都理解思路迪的逻辑。这种在国际上已经成熟的模式在国内少有人尝试，在熊磊看来，有国际思维、同时一直关注国际最新临床进展的业内人士能轻松看到思路迪的优势。龚兆龙就是其中之一。

什么是精准医学？“找到某一部分对某个药有响应的患者人群，针对这部分人群开展新药开发和临床治疗。”这是龚兆龙从实操层面给出的定义。

正如思路迪在官网上这样描述自己的新药开发模式：拥有的大量细胞库使临床前在大规模个体中评估药物反应这一之前不可能实现的步骤变成可能，“如此能大大提高临床试验成功率”龚兆龙说。在以往，临床试验缺乏有效方式找到目标患者人群导致了50%肿瘤药的Ⅲ期临床试验失败。

另一方面，通过在细胞平台基础上对敏感群体进行高通量测序和肿瘤基因组大数据分析，针对共同信号通路寻找生物标记物，从临床数据出发逆向思维研发新药，从而提高新药开发速度。

2016年，当精准医疗热潮吹向中国，基因检测、基因诊断、生物医学大数据分析等相关产业蠢蠢欲动之时，思路迪提前布局的业务已经覆盖了肿瘤筛查、诊断和新药开发三个方向。

“国内外专注肿瘤的公司不少，肿瘤里面既做诊断、又做新药研发的企业则少之又少。”龚兆龙说，在精准医疗的大背景里，肿瘤是诊断和治疗连接性最强的领域，没有精准诊断基本无法实现有效治疗。这是他对思路迪商业模式认可的第一步。

在所有的癌症中，肝癌异质性非常强。即使是最常见的突变位点，开发新药的获益人群也只有3%~5%。与此相对的是肺癌，45%左右的亚洲肺癌患者都是EGFR突变。也因此，肺癌领域新药研发的收益远大于肝癌，研究进展日新月异，从第一代到第三代的靶向药层出不穷，而肝癌领域却举步维艰。

思路迪从最初就专注于构建肝癌细胞库，这是一片少有人触碰的蓝海。为新药开发寻找差异化定位，这是龚兆龙对思路迪模式认可的第二步。

思路迪一直在专注构建相关的配套平台。其与国内200多家医院合作，构建起肝癌原代细胞库作为精准药物研发平台。思路迪对外的业务包括肿瘤筛查、诊断，但“所有这些都是要为治疗服务”，龚兆龙表示，诊断的目的不单纯是为了诊断，而是更好的研发新药和指导用药。

提高临床试验成功率、加快新药开发速度，龚兆龙描述的不是只存在于想象中的场景。由于在临床试验中表现良好，一个新药在Ⅱ期临床试验后便有条件批准上市在FDA已经成为常态，如此跨过Ⅲ期临床试验提前几年上市，所有人都知道这对于药企意味着真金白银。

其实，标志物驱动的新药研发其实已经成为跨国药企开发抗肿瘤药的主要模式。我国相关产业链却一直没有完善和成熟，按照熊磊的描述，“相关公司都刚刚成立，战略调整频繁，交给他们做我不放心。”所以创业初期的熊磊选择自己先搭建平台，扩充细胞库。

思路迪的新药研发模式同时将改变新药诊疗和营销模式，诊疗一体化将成为主流，新药上市必将有伴随诊断方法同步获批；营销方面将越来越注重药物疗效和性价比，营销人员必须懂得如何做伴随诊断、如何解读基因检测报告。

目前，思路迪走得最快的新药项目是与康宁杰瑞合作开发的PD-L1抗体KN035，正在中、美、日同步进行临床试验，是目前国内外PD-1/L1类在研和上市新药中第一个能够皮下注射的品种，也是全球第一个进入胆管癌三期临床研究的新药。思路迪利用自身优势快速推进KN035的临床开发。龚兆龙透露，KN035会在未来两年内上市。

未来2年，思路迪还将会有3~4个全球创新产品进入临床试验阶段，这与思路迪喊出的“每年推出一个创新药进入临床试验”保持一致。

有了前期平台铺垫的思路迪明显在加速前进，资本的进入也使外界开始重新审视思路迪的商业模式。2017年11月23日，思路迪获得6.7亿元新一轮融资，由中国国新发起的国风投基金领投。这是思路迪继2016年底1.46亿元D轮融资之后的一笔大额融资。值得注意的是，作为“国家队”的国风投基金的投资布局在某种程度上代表了国家意志，意味着基因检测、精准医疗已经成为未来的产业风向。

“整合下一代精准诊疗技术，实现肿瘤的早期筛查、精准诊断和精准新药开发，最终攻克肿瘤。”这是思路迪的愿景。“创业、做一个新药出来”，这是龚兆龙个人的愿景，也是他离开FDA回国的主要动机。

“医药圈的人都会有这么一个梦想，就是做一个新药出来。如果能在中国做出一个在全球都有影响力的药，我觉得这辈子就足够了。”在FDA，龚兆龙见证了无数新药的传奇，如今即将成为递交新药申请的那一方，他觉得兴奋。

谁能做新药，谁就有机会

苗头之下没有沃土，而是一片荒原。这是很多早年回国、想要闯出一番事业的科学家面临的困境。

百济神州之前，龚兆龙在昭衍新药担任首席技术官。2008年，昭衍新药来美国访问表达了“在中国做全球CRO”的想法。这再一次印证了龚兆龙对中国市场的预判：虽然中国没有创新药，但已经有一批企业如恒瑞、天士力进军国际，这是创新药崛起的苗头。

龚兆龙随后辞去担任了10年的FDA新药审评官，加入昭衍。“基本上没有考虑太多，我觉得这是非常值得做的有意义的事。”

在美国，龚兆龙习惯了享受做创新药的“便利”。在几十年的积累之后，美国新药链条上的各方角色都非常成熟，相关法规完善，创新成果的转化轻车熟路。而在当时，中国从早期研发、药理药效学研究，到安全性评价、中试放大生产再到临床试验标准都很不完善。这个时候的中国除了创新药浪潮，更需要的其实是一个支持新药研发的完整生态。

那是相关行业尤其是CRO行业发展最快的时候。龚兆龙加入昭衍新药后亲自操刀昭衍临床前研发基地-苏州七角大楼的建筑设计。“那是一个经典的设计。”他回忆道，“中间是中心实验室，周围七栋楼通过连廊连成一个整体，所有的动物实验过程都能在室内实现，试验质量可控，完全不受天气影响。”在国外看过很多实验室，龚兆龙知道什么样的设计能够使实验流程更顺畅。

“吸收国外的先进理念，然后在中国转化成放眼全球都最高水平的东西。”慢慢的，龚兆龙找到了自己的定位，他在时代中承担的角色其实是掀起这股浪潮，并创造生态。他以CRO行业举例：“经过十年的发展，中国CRO现在已经可以傲视全球。” 

作为有国际申报经验的CRO企业，昭衍新药在当时也承担了恒瑞医药、绿叶、先声等企业一批产品的美国报批工作。如何与美国GLP法规对接、如何符合代表最高监管水平的FDA的监管要求，甚至如何起草新药各种报告、如何梳理中美双报流程，龚兆龙当时一一参与。他认为这对推动中国医药产业进步是有用的。

“现在回国创业的条件已经跟当初完全不一样了。”龚兆龙感慨，“现在再回国创业的都是豪华团队，不像我们当时降薪回国。”中国新药生态的完善，也使相关领域人才的含金量直线上升。

龚兆龙还是想亲自做新药。他给出的理由很简单：医药人谁不想做一个新药出来？他提到了创新药企业代表吉利德，这个本来名不见传的企业靠一个产品改变了一个疾病的走向，撑起了上千亿美元的市值。龚兆龙称新药研发为“智力与资本的高度结合”。

在未来，龚兆龙认为中国至少应该有5家以上制药企业能挺近全球药企市值TOP25榜单。2015年以来中国医药政策的一系列改革和最近加入ICH让他越来越坚信这一点，他希望思路迪也是其中一员。

“关键还是要做出有全球影响力的创新药，谁能做出来，谁就有机会。”

本文为E药经理人2018年6月刊“千人计划”科学家特辑第二季。

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