【小核酸药物专题报告】“沉默”是金，RNAi药物黎明破晓正当时

RNAi (RNA interference)技术是指在进化过程中高度保守的、由双链RNA（double-stranded RNA，dsRNA）诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。由于使用RNAi技术可以特异性静默特定基因的表达，已被广泛应用于探索基因功能，病毒性疾病、恶性肿瘤的基因治疗领域。

RNAi的机制是长链双RNA（double-stranded RNA，dsRNA）被剪切为siRNA后，与蛋白质结合形成siRNA诱导干扰复合体(siRNA induced interference complex, RISC)，RISC再与特定mRNA结合，使mRNA降解，最终静默特定基因表达。病毒核糖核酸由A、G、C、T四种基本元素构成，RNAi技术的核心点就是针对这样的一条核糖核酸，复制一小段跟它正好互补的小核酸链，从而让病毒基因沉默。

目前狭义的小核酸是指介导RNAi的 双链RNA片段（siRNA），本文探讨的小核酸范围与寡核苷酸（Oligonucleotide）相近，涵盖了siRNA、miRNA和反义核酸等。由于siRNA药物疗效较好，技术取得突破，成为当前最受关注的一类技术。1）反义核酸发现最早，获批的药物最多，发展较成熟；2）但反义核酸药物不及siRNA药物高效，siRNA药物在组织细胞递送上尚有一定的瓶颈，2018年上市的首个siRNA药物已经可以有效递送到器官和组织，随着药物递送系统的进一步突破，siRNA药物将逐渐替代反义核酸药物，成为主流RNAi药物；3）而miRNA与siRNA通过21个核苷酸完全配对的作用机理不同，它只需要2-8位核苷酸的配对就能起作用，因此miRNA通常是作用于一个面，而非一个点，作用一个协同的网络而非单条通路，相关技术还待进一步突破。

小核酸药物从转录后水平进行治疗，相比其他蛋白水平发挥作用的药物具有明显优势：

1）临床前研发周期短，候选靶点丰富：小核酸药物的临床前研发是通过测定基因序列，锁定疾病基因、再针对疾病基因合理设计、精确制导，从而使疾病基因沉默，避免了研发过程中的盲目性，大大节省了研发时间。小核酸药物从转录后水平进行治疗，候选靶点更丰富，特别是针对一些蛋白靶点难以成药的治病基因，此方法有望突破上千种尚无药物的遗传性疾病。

2）高特异性、高效性、长效性：小核酸药物通过碱基互补的方式结合而发挥作用，具有高度的特异性。siRNA引导RISC切割同源单链mRNA，最终将靶基因的mRNA完全降解。Holen等证实1～100 nmol/L的双链RNA浓度对基因沉默的效果是一致的，这说明双链RNA介导的基因沉默效率是相当高的。另外，小核酸药物的药代动力学非常有优势，可以使目标蛋白一直处于稳定低表达水平，用药间隔甚至可至2次/年或每年一次，具有长效性，大大提高了患者的顺应性。

从1998年，RNAi技术的首次阐明，到2018年首个siRNA药物的获批，RNAi药物经历了萌芽期，起步期、探索期和发展期，中间盛衰沉浮，几经波折。

获诺贝尔奖的划时代基因技术。1983年，Mizuno.和Kleckner在大肠杆菌的产肠杆菌素Col E1质粒中发现反义RNA。1998年安德鲁 法尔和克雷格 梅洛在线虫中首次揭示了RNAi现象。2002年，用于HIV研究的RNAi药物被Science杂志评为2002年十大科学进展之首。2006年，安德鲁 法尔和克雷格 梅洛因发现RNAi机制获得了诺贝尔生理学奖。

2005年至2009年，RNAi领域吸引了数十亿美元的资金投入，催生了众多小型生物技术公司，但行业发展遭遇瓶颈。2006年默沙东以11亿美金收购专门开发RNAi药物的Sirna公司；2007年，罗氏与Alnylam制药公司签订了一项价值高达10亿美元的协议，获得该公司RNAi技术。但RNAi药物治疗的效果远不及预期，系统给药效果差和脱靶造成的严重副作用成为最大障碍，药物严重的副反应始终无法克服，研发陷入了困境，各大药企纷纷失败离场。第一轮资本的进入虽然没有取得预期的回报，但却在一定程度上推动了行业的发展，使得Alnylam、Quark和Arrowhead等公司成长起来。

小核酸药物研发的消息时好时坏，在曲折中发展。资本的离场让小核酸药物的研发陷入寒冬，小核酸领域几年的艰难探索，一方面基因测序技术的发展，测序成本降低，为小核酸药物产业化提供了可能；另一方面RNA修饰技术使得RNA在血液中的稳定性增加，给药系统突破使得药物更高效安全。2013年—2016年，陆续有反义核酸药物获批上市，小核酸领域开始回温，2014年Sanofi以7亿美元收购了Alnylam12%股份，但研发也是困难重重，Arrowhead公司功能性治愈乙肝的RNAi药物ARC-520因动物实验发生动物死亡而停止II期研发；2016年，Alnylam的RNAi药物Revusiran在三期临床上最终失败，造成18名患者死亡，使得其当时股价被腰斩，遭受重挫。

首个siRNA药物的获批，标志着RNAi药物领域的重大突破，小核酸药物终见曙光。从2016年底开始，百健/Ionis治疗脊髓性肌萎缩症（SMA）的反义寡核苷酸Nusinersen被FDA批准上市，2017年即取得8.82亿美元销售，业内普遍给出销售峰值达20亿美元的预估。2017年，Patisiran临床三期结果超出预期，标志核酸干扰药物的重大突破，行业重拾信心。2018年，Ionis和Alnylam的治疗由hATTR引起的多发性神经病的两款孤儿药陆续获批，其中Patisiran成为全球第一个获批的siRNA类的小核酸药物，对整个领域有巨大的振奋作用。与此同时，资本纷纷回归RNAi领域，掀起了第二次的投资热潮。

截至目前，已经有8款小核酸药物获批上市。其中有5个药物为孤儿药，同时也是该疾病领域的首个药物，一定程度上满足了此前尚无治疗手段的罕见病人的需求。

单克隆抗体是指由单一B细胞克隆产生的高度均一、仅识别某一特定抗原表位的抗体。从1975年的杂交瘤技术到现在的全人源单抗，从1997年3亿美元的全球销售额到2017年的1060亿美元，单抗可以说是新一代药物的标杆。目前小核酸药物还处在比较初级的阶段，对于未来的发展方向，仍然还在探索中，我们通过分析两个行业的相同点，认为它们有一定的可比性，我们也可以通过对标单抗行业来判断RNAi药物未来的发展趋势。

1、单抗药物的杂交瘤技术与小核酸药物的RNA干扰技术都是获得诺贝尔奖的划时代技术，具有突破性特点：1）单抗类大分子生物药相比原有小分子靶向药物研发难度降低，特异性更强：化学新药前期研发较为盲目，而单抗类药物的前期临床开发风险较低，锁定病变细胞的特异性抗原表位。2）RNAi药物相比目前蛋白质水平发挥作用的药物，从mRNA层面进行治疗，效率更高：目前发现的绝大多数致病基因还没有药物，而小核酸药物针对不能成药靶点基因的mRNA直接作用，靶点数量较为丰富，效率也大大提高。同时RNAi药物通过碱基配对结合，特异性高。

2、单抗和小核酸药物都属于典型的技术驱动型行业，而随着这些高壁垒技术的逐个攻破，行业发展的障碍被扫清，将呈现快速增长的态势：1）单抗行业的发展有赖于杂交瘤技术、重组DNA技术、噬菌体展示文库技术和转基因小鼠技术这些关键技术的突破，随着这些高壁垒技术的逐个攻破，行业呈现出快速增长的态势，可以看到，单抗药物全球销售额从2002年的40亿美元，到2017年已经达到1060亿美元，2017年全球药物市场销售额top10，单抗类药物占半壁江山。

2）RNAi药物的发展有赖于siRNA药物递送系统技术、RNA修饰技术、RNA合成技术的突破，尤其GalNac共轭连接技术已经可实现肝靶向作用，药效增强了数十倍。此技术在Alnylam公司率先突破后，Ionis、瑞博、Arrowhead、Dicerna、Wave、Arbutus等国际主要小核酸药物公司迅速跟进，开发各自的GalNac共轭连接技术，形成了支撑整个行业的共识技术。

单抗属于技术壁垒比较高的行业，从发现到突破，时间长达30年，而从突破到大规模广泛应用不到10年：1）早期鼠源化抗体由于人抗鼠抗体反应，不仅使治疗性单抗半衰期变短，疗效减弱，有时还会引起严重的不良反应，单克隆抗体药物的发展在1988年到1993年间陷入低谷。随着重组DNA技术的发展，各种抗体人源化技术迅速发展，单克隆抗体药物经历了人鼠嵌合单抗、人源化单抗阶段。随后出现的噬菌体展示文库技术和转基因小鼠技术，使全人源单抗的产生成为可能，2002年第一个全人源抗体阿达木单抗上市，这个过程长达27年。而从2002年到2012年，单抗药物全球销售额年复合增长率为32%，实现快速飞速发展。

2002年，首个全人源单抗获批；2018年，首个siRNA药物获批，所以目前RNAi药物发展的时间节点可对标21世纪初的单抗药物，可以预测RNAi药物在未来10年将迎来快速发展： RNAi现象在1998年正式阐明，经历了2005年至2009年的资本热潮，2009年到2013年的发展低谷，到2018年全球首个siRNA药物Onpattro获批上市，已经过去了20年。

2009年，首个开展siRNA临床试验的药物Bevasiranib，因为效果欠佳而在III期终止。靶向性差，脱靶效应及稳定性问题是影响其疗效的最主要因素。1）靶向性差：siRNA是带负电荷的生物活性大分子，不具备对组织或细胞的靶向能力，穿透细胞膜的能力极差。2）脱靶效应严重：除了siRNA分子的反义链（引导链）能够介导同源基因的表达沉默外，反义链能通过miRNA通路引起一些非同源基因的抑制，正义链（过客链）能介导其同源基因的表达沉默，引起由正义链介导的脱靶效应。在基因功能研究中，由siRNA分子的正义链引起的脱靶效应会导致对抑制活性的错误解读；同时未修饰的双链RNA也会引起一些先天免疫机制的激活。而在小核酸制药中，这些都会产生药物的毒副作用，严重地影响了RNAi技术的应用。3）稳定性差：RNA在人体循环系统中容易被血液核酸酶降解，稳定性较差

1、GalNAc平台可实现肝靶向作用，使RNAi药物安全性提升，脱靶效应减少，药效增强数十倍。GalNac共轭连接技术，通过在siRNA上链接三价的GalNAc分子，可实现药物与肝细胞上高度表达的糖蛋白受体（Asialglycoprotein Receptor ASGPR）特异性结合。

2、脂质纳米粒(Lipidnanoparticles，LNP)、多肽纳米颗粒（PNP）导入技术同时克服了药物的靶向性和稳定性问题，目前已经较为成熟：将RNAi药物闭合包裹在脂质体或多肽微粒小球内，能保证RNA不被肾脏过滤清除，在血液循环的过程中，逐渐地被靶细胞所摄取。2018年上市的首款siRNA药物Patisiran就是采用的LNP给药系统。

2016年底，技术的突破，新产品的获批掀起了新一轮的投资合作热潮，这将大大促进小核酸药物的发展。2016年5月，圣诺制药公司获得1000万美元的B轮融资。12月，Ionis与AstraZeneca达成一项关于IONIS-KRAS-2.5 Rx (AZD4785)癌症新药物的价值2800万美元的合作协议。2017年1月，诺华与Ionis旗下Akcea签订总额16亿美元的战略合作，宣布回归RNAi药物阵地。2月，Ionis公司从拜耳获得了7500万美元投资，用于推进IONIS-FXI Rx 和 IONIS-FXI-L Rx项目。3月，苏州瑞博顺利完成B轮2.7亿融资。10月，Alnylam与美国加州Vir生物技术公司达成10亿美元协议，用于开发治疗乙型肝炎病毒感染的新型RNAi疗法ALN-HBV-02。2018年4月，Biogen与Ionis达成十年10亿美元大合作，进军神经疾病。4月，阿斯利康购买了Ionis的实验性反义疗法，交易价值超过3亿美元。

FDA发布6大新指南，全力推进基因疗法：从FDA批准的8个小核酸药物来看，FDA非常支持小核酸药物的发展，而且就在2018年7月，FDA还发布了6大新指南，继续大力推进基因疗法的开发，包括血友病、视网膜疾病和罕见疾病的人类基因治疗指南以及3个基因疗法制造的指南更新。

CFDA大力鼓励创新药，RNAi药物列入重点发展领域：近些年我国政策大力鼓励创新药，优先审评、上市许可人制度等重磅政策频出，极大地促进了我国创新药行业的发展。作为创新药前沿领域的生物医药更是上升到国家战略层面，《“十三五”生物产业发展规划》将核糖核酸（RNA）干扰药物列入重点发展领域。

昆山小核酸产业基地，中国小核酸产业创新板块。2008年，清华科技园、昆山工业技术研究院、昆山高新区合作建设国际上第一个以小核酸技术为主题的科技园：中国·昆山小核酸产业基地。该基地以小核酸所为龙头，聚集了一批围绕小核酸制药产业链的企业，苏州瑞博等多家生物医药企业和科研项目入驻，形成了以昆山地区为核心的中国小核酸产业创新板块。

政府多方参与，建立小核酸药物发展的支持系统。经过数年发展，昆山小核酸基地逐步形成了“部、省、市”多方参与的支持系统。为加快推动小核酸产业发展，昆山市成立了以市长为组长的小核酸产业发展协调工作领导小组。在昆山市政府的大力支持下，推动国家食品药品监督管理总局等中央部门以小核酸领域为试点进行新药临床试验审批制度的改革。

小核酸药物的适应症涵盖范围广，包括肿瘤、罕见病（肌萎缩性脊髓侧索硬化、杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩）、病毒性疾病、肾脏疾病、心血管疾病（凝血功能不足、血脂异常等）、炎症类疾病（哮喘、关节炎、结肠炎）、代谢类疾病（糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎）等，由于我国人口基数大，潜在使用人群十分广阔。罕见病和肿瘤是小核酸药物应用最广的领域，我们下面主要分析小核酸药物在罕见病和肿瘤的适应症空间：

目前获批的8个小核酸药物有5个为孤儿药，且都为该疾病领域首个药物，一定程度上满足了罕见病患者的迫切的医疗需求。罕见病由于发病率极低，患病人群均少于20万，近年来政府加大罕见病研发的鼓励措施，包括各种临床开发激励措施，如临床试验费用相关的税收抵免、FDA用户费减免、临床试验设计中FDA的协助，以及药物获批上市后为期7年的市场独占期，使得罕见病研发热情高涨。生命科学商业资讯机构EvaluatePharma（EP）在世界罕见病日发布的一份报告（EvaluatePharma Orphan Drug 2017 Report）表明：2016年罕见病药的总销售额为1140亿美元，占全球非仿制药市场的16.4％。至2022年，这一数字将上升为2090亿美元，罕见病药销售将占整个市场的21.4％。RNAi技术能够针对已知的罕见病基因发挥作用，克服了某些靶点蛋白难以成药的缺点，能较快取得突破。

小核酸药物可以同时抑制多条通路的多种基因，利于降低耐药性，随着给药体系的不断完善，未来潜力巨大。IMS数据显示，2017年，全球抗肿瘤药物花费总额达到1330亿美元，预计2022年全球抗肿瘤药物市场总额将超过2000亿美元。使用RNAi技术沉默癌症相关蛋白，能够有效抑制晚期肿瘤的生长，特异性高，如G蛋白偶联受体Lgr5是胃癌的标志物，沉默Lgr5可以抑制肿瘤血管生成；又如利用siRNA沉默(HIF)-1α因子可以抑制骨肉瘤的血管生成。目前已有多个药物进入临床I/II期临床试验，预计最快能够在2022年上市。

假设：1）目前处在III期临床的4个小核酸孤儿药成功上市的概率为60%（Pharmapremia分析近一万项临床数据得出的数据）；

2）结合Seth Robey and Frank S. David模型，医药市场特点，预计药物上市6年达到峰值；

3）每个药物的适应症总人数根据世界卫生组织公布罕见病发病率资料查得，参考Seth Robey 、Frank S. David模型，预计达到峰值时的渗透率为10%~20%；

4）根据目前已经上市的小核酸药物定价，我们预估平均价格为27万美元/人年；

则：1）预计2025年小核酸药物在罕见病的全球市场规模将达到90~120亿美元；

同时目前有6个抗癌小核酸药物处于II期临床试验，全球有50多个小核酸药物进入各期临床研究阶段，可以预见未来6年，一批小核酸药物将完成临床研究并成功上市。随着给药体系的不断完善，小核酸药物的潜力会进一步释放，保守估计小核酸药物2025年全球的市场空间将远超100亿美元。

小核酸技术已成为生物制药公司的兵家必争之地，目前基本形成两类具有代表性的企业。一类是专注于小核酸技术与品种研发的纵向一体式公司，如Ionis、Alnylam、Arrowhead、Quark等，其中Ionis、Alnylam进度比较靠前。另一类是国际生物医药巨头如罗氏、赛诺菲、阿斯利康等通过自身雄厚的资金实力，通过兼并或者合作开发模式来布局小核酸药物领域。

Ionis是一家顶级的小核酸药物研发公司。公司专注于反义核酸方向，建立了一个高效且广泛使用的药物开发平台，已经成功开发了4款革命性的药物：Fomivirsen、Kynamro、Spinraza、Tegsedi，目前有25种药物已进入临床阶段，覆盖神经疾病、重大疾病和罕见病、心血管代谢疾病、癌症等领域。

2、Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam是RNAi药物研发的领头羊，成立于2002年，创始人之一Phillip Sharp教授因发现断裂基因而获得1993年诺贝尔生理学奖。公司的GalNac共轭连接技术可通过皮下注射给药实现肝靶向输送，主要研发方向为基因药物、有氧代谢疾病和肝传染病。目前首款siRNA药物已获批上市，7个进入临床开发的项目。

目前国内致力于RNAi技术创业型企业有十多家，通过自主研发和合作引进，迅速成长。苏州瑞博、圣诺制药siRNA研发技术雄厚，产品管线丰富，为国内RNAi制药产业的头部企业。国内从事RNAi药物研发的企业包括苏州瑞博、圣诺制药、百奥迈科、歌礼生物、彭济凯丰等；从事RNAi技术服务型企业有吉玛基因、锐博生物、吉凯基因等；上市公司有香雪制药、舒泰神等。

公司成立于2007年，致力于开发RNAi技术的创新型药物研发企业，是中国RNAi技术和RNAi制药的主要开拓者。1）公司拥有完善系统的小核酸药物研发平台，覆盖核酸制药全产业链：从上游的靶点序列筛选、化学修饰与稳定性评价，再到中游的药物递送系统，药效评估以及下游的药物合成、制剂和质量评估、以及小核酸药物的临床报批和临床研究，为公司的长远发展奠定了坚实的基础。

2）siRNA递送系统技术领先：公司的第一代递送系统为肝靶向脂质体RBP131平台，生物活性评估表明其具有高效的递送能力和优越的体内持续作用能力，且在动物模型试验中，不会引起体内免疫应答反应，对肝肾功能无明显的影响。第二代平台是完全自主开发的GalNAc缀合载体技术，为目前领先的递送系统，主要应用于开发针对肝脏疾病的产品。3）siRNA液相合成技术实现技术突破，相较于现有的固相合成技术，大大提高了产能。4）公司国际合作经验丰富，2012年与QUARK结为战略合作伙伴，并成立“昆山瑞博夸克医药科技有限公司”，共同推进以RNAi药物为主的临床研究。2017年与Ionis达成合作，获得了Ionis三个分别用于治疗代谢疾病和癌症的药物品种在中国的全部研发和商业化权利。除三个药物品种外，瑞博生物还将获得使用Ionis的ssRNAi技术平台进行研究和新药开发的权利。5）同时也取得了资本的有力支持，A、B两轮融资总额达3.95亿元。

公司产品管线丰富，包括非动脉炎性前部缺血性视神经病变、糖尿病、前列腺癌、青光眼等适应症的siRNA药物，共有四个产品进入临床试验阶段，其中进度最快的是治疗NAION(非动脉炎性前部缺血性视神经病变)的QPI-1007，于2015年12月获批国际多中心II/III期关键性临床试验，也是国内首个获批国际多中心临床试验的小核酸药物。SR062和SR063都是瑞博与Ionis合作的产品，目前均处于II期临床，SR061获批的另一适应症青光眼，目前也处于临床I期。

公司成立于2007年，由一批来自美国顶尖制药公司的优秀科学家和企业家组成。从2008年开始，由陆阳博士带领的海归创新创业团队，在中国苏州创建了苏州圣诺生物医药技术有限公司，并在2012年在广州创建了广州纳泰生物医药技术有限公司。1）公司的多肽纳米（PNP）导入技术拥有全球独家知识产权，并不断突破：多肽纳米导入技术只利用人体必需氨基酸为原料，保证人体长期使用的安全性，同时也保证了siRNA在进入体内后的稳定性和生物利用度（缓释作用），达到安全有效地抑制靶基因表达作用。第二代为TT-PNP技术，是在纳米颗粒的基础上，加上靶向的基团，包括肝靶向和肿瘤靶向基团，解决组织和细胞特异性的需求；第三代为PNP-DC技术，是用红外线实现定时定点激活药物，目前也已经初具雏形。

2）公司创新能力强，进入临床产品均为“全球新”自主创新药，目前的研发管线主要集中在系统性的抗纤维化疾病和肿瘤学上。进度最快的是与香雪制药合作开发的siRNA创新1.1类新药科特拉尼（STP705）（香雪制药出资1500万元，获得了科特拉尼在中国市场68.18%的权益。），抗纤维化适应症目前在美国进行临床IIa期试验，在中国开展I期临床试验，抗肿瘤适应症在美国获孤儿药认证并进入临床I期。该药通过双靶点（TGF-β1和COX-2）小干扰核酸和专有的PNP导入系统来增强肝细胞和肿瘤细胞靶向性。

公司由国家千人计划特聘专家张佩琢博士领衔的海归创业团队2003年在上海张江高科技园区创立，2014年1月成功挂牌新三板。1）目前公司拥有国际领先的siRNA化学合成的全部核心技术，致力于RNAi产品生产、科研服务，涵盖了RNAi领域完整的产业链，包括上游RNA合成单体、中游小核酸及相关基因产品、下游新药研发等。同时公司还提供RNAi药物的CRO服务，拥有从药物发现到毒理、药代CRO的经验。

2）产能及规模优势：公司是国内最大siRNA相关产品生产商，拥有年产15万条siRNA的生产能力和150kg关键原料RNA单体的合成能力，基础设施达到了年产500kg的能力，并出口欧美、日本、台湾、新加坡、韩国等国家和地区，同时为跨国试剂公司提供OEM生产。3）公司目前已有2款RNAi药物进入动物试验阶段。

公司由国家千人计划特聘专家张必良教授和诺贝尔生理/医学奖获得者克雷格·梅洛领衔于2004年成立，是一家以世界领先的核酸技术为核心，以核酸科研产品和核酸药物生产服务为主导，集研发、生产、销售与科研外包服务于一体的国家火炬计划重点高新技术企业，2013年被评为国家火炬计划重点高新技术企业，2016年被评为广东省核酸医药工程技术研究中心。

公司拥有国内首家获得CFDA药品生产许可证的cGMP寡核酸生产基地，下设寡核酸生产车间和分析测试中心，为核酸药物研发提供优质的产品生产和临床药学服务。其生产车间可单批完成从微克到数百克级的各类核酸产品生产，满足科研开发、新药筛选和临床药物生产等不同阶段的需求。公司目前拥有核酸药物生产、核酸分析检测平、高通量测序、核酸新药研发等八大平台，提供包括RNAi、miRNA、lncRNA、细胞组织分析、生物芯片、高内涵筛选、生物信息学等十大类、40多种产品及50多种服务。同时，公司还一直保持着每年开发新产品和服务3项以上。锐博生物每年还承办广州核酸国际论坛，为生物领域的研究人员提供交流合作的平台。

公司与GE医疗签署核酸药物研发生产战略合作协议，随着此次战略合作的达成，凭借GE医疗最先进的高内涵细胞成像分析系统IN Cell Analyzer 6500和OligoProcess（1800 mmol）核酸合成生产系统，公司硬件实力进一步提升。

（1）临床试验进展不达预期；

（2）药物疗效不及预期；

（3）行业竞争加剧。

数据支持：宋丹