21深度｜mRNA缘何成“海王”？引得国内药企争相“联姻”入局

mRNA新冠疫苗的成功令mRNA赛道炙手可热。

自从复星医药通过license in的方式布局mRNA新冠疫苗后，国内各大药企争相开发mRNA新冠疫苗和布局mRNA技术赛道。

近日，君实生物宣布与mRNA赛道新锐嘉晨西海达成战略合作，共同设立合资公司。嘉晨西海将以mRNA技术平台涉及的知识产权出资，君实生物方面则以不超过7.99亿元现金向合资公司注资，双方各占50%股份。此次“联姻”，双方将在全球范围内合作开发和商业化基于mRNA技术平台和其他技术平台进行的肿瘤、传染病、罕见病等领域的创新药物及疫苗项目。

实际上，这已不是君实生物首次进入mRNA赛道。去年，君实生物出资1000万元参与了mRNA药物研发平台斯微生物的A+轮融资，获得后者2.86%的股权，目的也是与斯微生物合作开展创新药物和创新联合疗法的开发。

无论是斯微生物，还是嘉晨西海都是国内mRNA技术赛道的新锐企业，特别是嘉晨西海2019年才成立，在短时间内已经连续宣布和天境生物、康泰生物、欧林生物等上市公司合作开发产品，被业内媒体戏说成是“mRNA版海王”、“一女四嫁”。

其实，这侧面反映了国内mRNA赛道的热度。不过，mRNA究竟有何魔力，引得中国创新药企纷纷入场？

本土药企加速布局，mRNA疫苗成黄金赛道

mRNA疫苗为何会如此火爆？

这主要得归结于2020年11月18日，辉瑞发布的BNT162b2的III期临床试验结果，结果显示，疫苗整体保护率高达95%。随后，2021年3月31日，Moderna发布了mRNA-1273的III期临床试验结果，结果显示疫苗整体保护率也达到94.1%，与BNT162b2的数据非常接近。2款mRNA疫苗同时展现出极为优异的保护率，共同预示着mRNA疫苗技术在激活免疫系统上令人震惊的高效，也让科学界对mRNA技术未来在其他疾病领域可能带来的改变充满期待。

此外，从mRNA原理来看，这一技术是将编码抗原蛋白的mRNA直接注入人体细胞内，利用人体细胞产生蛋白抗原，激活免疫反应。其优点在于可呈递多种抗原，有多联、多价疫苗研发潜力，扩产能也更容易，不会与人体DNA整合，也没有外源性病毒感染风险。与此同时，mRNA的合成、递送系统和大规模生产，是疫苗研发的核心技术。

这也使得目前mRNA疫苗被称为飞速发展的跨时代疫苗，被认为是革新了疫苗的生产过程。利用mRNA原理，mRNA疫苗将编码抗原蛋白mRNA直接作用于人体细胞，以及人体自身所有需要的蛋白抗原免疫系统，使得mRNA疫苗既是抗原又是阻剂，不但可以生成抗原，还可以起到较强的阻剂效果。

先前，就有专家对21世纪经济报道分析道，mRNA疫苗相较于灭活疫苗具有明显的免疫保护力优势，mRNA疫苗相较于DNA疫苗具有更高效，逆转录风险较小的优点；mRNA疫苗相较于病毒载体疫苗而言，适用人群覆盖全面，逆转录风险较小，机会成本更低。

中国科学院微生物研究所研究员严景华此前在核酸药物研发论坛上也曾向21世纪经济报道等媒体介绍道：“在新冠肺炎疫情暴发之前，大部分的疫苗是灭活或者减毒疫苗，只有少量为重组亚单位疫苗。目前，市面上还出现了基因工程疫苗及核酸疫苗。所谓基因工程疫苗市通过一些基因工程的手段来侦查人体内外疫苗产生的抗体，如蛋白的检查、基因的共建、病毒的包装等过程。而mRNA疫苗是将基因递送到人体细胞核或者细胞浆中，该病毒载体也可以递送，通过病毒感染，把人体内的基因给接入进去，最终把基因递送到人体。”

“无论是哪种类型的疫苗，对于企业而言，需要明确应该选择哪种抗原作为疫苗的核心成分，这个选择直接影响疫苗的有效性即企业的发展前景。”严景华表示，过去，聚焦mRNA疫苗研发应用的企业较少，新冠肺炎疫情对企业来说是一个很好的机会，契合临床需求。

也是基于上述优势，国内外企业布局mRNA领域者越来越多。根据世界卫生组织数据，截至2021年7月20日，全球共有18款mRNA新冠疫苗在临床试验阶段，其中包括全球上市的mRNA疫苗：由辉瑞/BioNTech联合研发的BNT162b2，以及由Moderna研发的mRNA-1273处于临床Ⅳ期。

在2020年，复星医药获得了BioNTech新冠疫苗大中华区的代理，其国内获批时间成为业界关注的焦点。数据显示，截至2021年6月30日，香港共已接种2,154,082剂复必泰疫苗。根据2020年12月11日香港政府发布的采购公告，香港政府计划采购750万剂复必泰。另外，根据复星医药2021年第一季度报告显示，公司经营活动产生的现金流量净额达到约7.37亿元，同比增加92.62%。复必泰可观的业绩表现更是引发行业对mRNA技术的广泛关注。

“从机制上看，mRNA技术达到核酸水平，突破了传统的大分子抗体药和小分子化学药的范畴，潜在覆盖广泛的疾病领域，是极具开发潜力的下一代创新疗法。”君实生物首席执行官李宁博士在接受21世纪经济报道记者采访时表示，此次与嘉晨西海共同设立合资公司，是君实生物在mRNA领域的一次深度布局。

“在新冠肺炎疫情中，mRNA技术平台快速的研发和产业化能力以及临床应用的表现令我们印象深刻，这一技术已日趋成熟，并逐渐显现出在传染性疾病、肿瘤个体治疗、罕见病等领域的巨大开发潜力。这与我们研发管线所覆盖的治疗领域（抗肿瘤、抗感染），以及探索下一代创新药物的目标高度契合。”李宁博士表示。

mRNA技术壁垒待打破，亟需加速临床落地

眼下，新冠肺炎疫情推动了mRNA市场需求。不过，尽管市场前景可观，但国内药企布局mRNA这一赛道，在研发上也具有一定的技术壁垒。

根据公开资料显示，分子的长度或者复杂性也决定了mRNA疗法的生产工艺比较复杂，具有一定的技术壁垒。根据业内人士分析，mRNA疗法的技术壁垒在于序列设计和递送系统。序列设计需要公司拥有大量长期的数据积累，不断训练优化平台。优秀的序列设计能够提高mRNA在体内的留存和作用时间，降低免疫原性，使mRNA序列更高效地表达抗原蛋白。递送系统则是mRNA的运载火箭，负责将mRNA成分完整地运送至目标靶点，并且在合适的时机和环境条件下及时释放。

同时，递送载体需要经过人体免疫系统的层层保护，容易引起过敏等免疫反应，伤害疫苗的安全性。递送系统还很大程度决定了mRNA药物的储藏条件和储藏时限。这也使得，目前拥有此技术的公司非常稀少。此外，具有专利保护壁垒，也是mRNA行业“卡脖子”的技术之一。

对此，今年4月，高福院士在2021全国疫苗与健康大会上呼吁，应重视mRNA技术，考虑mRNA疫苗在传染病、艾滋病、遗传病等领域可能给人类带来的收益。

苏州艾博生物创始人英博在上述核酸论坛上也介绍，对于艾博生物而言，在整个研发过程中，我们要保证整个生产过程。ARCov在技术上采用了基于艾博生物自主研发的mRNA体外合成平台以及脂质纳米球制剂技术。有了这套工艺，可以提升产品的质量，更重要的是使得疫苗的稳定性得到提升。

据21世纪经济报道记者了解，艾博生物ARCov疫苗的研究基于艾博生物自主研发的mRNA体外合成平台，递送系统则是脂质纳米球制剂技术。目前，在“mRNA国际三巨头”（CuerVac、Moderna、BioNTech）中，仅有Moderna拥有自主研发的脂质纳米颗粒技术，CureVac和BioNTech的LNP技术均为许可引进（license-in）。

基于目前已经获得的长期稳定性数据显示，ARCoV可以到2~8 ℃的环境下保存至少7个月，不需要冷冻保存，也是这款疫苗非常好的特点。这就意味着，ARCov疫苗优异的稳定性为其在储存和运输以及大规模人群的应用方面提供了极大的便利。

今年7月，艾博生物、沃森生物和军事科学院联合研发的mRNA疫苗ARCoV进入3期临床阶段，成为中国研发的首个进行III期临床试验的mRNA疫苗。据英博透露，艾博生物海外多中心III期临床试验的规模是2.8万人左右。

艾博生物副总裁杨海鼎也介绍，2018年，mRNA开始在美国兴起，但尽管如此，两年了依旧没有真正意义上的mRNA药物上市。“作为企业方，我们希望能够有更多的药物研发技术在临床加速落地进入使用阶段。”杨海鼎说道。

目前随着疫情的进展，新冠病毒不断出现新型突变，现有的疫苗的保护力不能满足需求。海内外多家企业也开启了新一轮的针对新冠病毒突变毒株的疫苗开发，传信生物就是其中一家。

在国内，传信生物是一家布局RNA药物研发服务商，主要通过引进LNP递送技术，建立mRNA药物研发和规模化生产体系，开发新型传染病和肿瘤mRNA疫苗。后续将开发新一代核酸递送技术，拓展RNA药物在靶向治疗和蛋白补充疗法领域的应用。

传信生物创始人陈建新博士表示：“mRNA作为细分的赛道，无数企业经历过多次试错的机会，加入了竞争的队伍中。无论小核酸还是mRNA，在技术层面，部分递送问题已经得到了解决，在政策层面，2020年mRNA在超短的时间疫苗获得紧急授权使用，给整个RNA赛道的成药性打了一剂强心针，打开了所有人对这个RNA赛道的想象空间和未来的憧憬。”

布局mRNA疫苗研发，机遇与挑战并存

随着人们对mRNA技术的认知越来越透彻，本土药企纷纷开始聚焦该领域的研发，市场也进入爆发性增长时期。

对于当前mRNA市场现状，有业内人士向21世纪经济报道记者表示，一方面，mRNA领域递送载体、RNA化学修饰等技术成熟和完善，并且在临床试验上得到了验证；另一方面，技术科学的积累并非一天可以完成，mRNA概念在多年前已经出现，在2020年之所以会火热，与新冠肺炎疫情的爆发密切相关；此外，企业家、社会公众、政府、投资人对mRNA的认知渐趋加强，这也使得核酸领域创业者迎来了最好的创新时机。

不过，在市场蓝海之下，背后的挑战也不小。据21世纪经济报道记者统计，国内聚焦mRNA疗法的企业主要有斯微生物、嘉晨西海、艾博生物、近邻生物、丽凡达生物等，并且上述企业皆为近几年刚成立不久的新锐企业，管线上的在研产品也大多处于早期开发阶段。这也带来诸多问题，面对庞大的市场需求，机遇背后的挑战仍然不能被忽视，做好风险把控更是成为新锐企业亟需关注的重点。

中美瑞康共同创始人CEO李龙承博士表示：“mRNA如今比较火爆，表面看起来是新冠肺炎疫情催生的，实际上，在此之前，小核酸领域已经呈现出爆发性的增长态势，而此次新冠肺炎疫情作为催化剂，让mRNA进入公众视野，推动了核算药物研发领域迎来了爆发性的增长态势。在面对市场蓝海的同时，由于入局者众多，在这个大浪淘金的年代，如何应对研发风险也极为关键。企业也需要做好风险评估。”

杨海鼎也表示，如今，在mRNA疫苗研发领域涌现了一批具有经验的企业，但是，依旧有三方面的痛点亟待解决。“首先，创新药企在研发技术、专利文件的积累上具有较多成果。但是如果就这些企业想要与其他企业达成一定的合作，如何在专利方面达成战略合作，值得许多企业去研究思考；其次，药物的研发本身就具有一定的风险，目前国内尚未出现一个真正的mRNA药物完成上市批准，这也使得一系列的问题亟待突破，例如，如何保证药物的稳定性，把控潜在的一些不良反应及副作用等，都需要科学家不断去探索；此外，当下，不少mRNA研发企业正采用人工智能技术，但目前行业对于人工智能技术的运用尚且有限，如何将人工智能与mRNA进行结合应用，值得深入挖掘探索。”杨海鼎说道。

此前，有投资人也对21世纪经济报道记者直言，目前，mRNA领域较新，这也使得很多科学家回到中国的时候，往往是在某一两个方面具有很深的造诣和很多的积累。然而，这是一个全球化的竞争时代，需要全方位的积累和造诣。

“在当前火热的mRNA研发浪潮当中，有许多比较关键的因素使得我们长期以来在整个赛道上的积累实际并不丰厚，特别是在专业技术，即知识产权这方面，我们还面临着比较大的挑战，例如，在整个专有技术上的积累上我们尚且不足。这要求我们沉下心来，用比较长的时间完成技术积累。此外，现在资本市场已经很包容，允许试错，我们肯定会经历一段试错的历程，从我个人经历看，在试错的过程中才有机会去干成一件事，所以，我非常相信也很期待每一个试错的机会。”陈建新博士补充道。

 毫无疑问，一场新冠肺炎疫情让mRNA技术声名远播，让人们见识到了核酸在应对疫情大流行中所起到的重要作用。mRNA能将药物发现拓展到蛋白质之前的基因层面，通过特异性上调或下调靶基因表达，攻克尚无药物治疗的疾病包括遗传疾病和其他难治疾病，也在生物医药界被称为继小分子药物、抗体药物后的“第三次制药浪潮”。

 

(作者：见习记者 季媛媛 编辑：徐旭）