▎药明康德内容团队报道

9月17日消息，信诺维医药、中国抗体制药与云顶新耀就新一代BTK抑制剂达成全球独家合作协议，涉及金额高达5.6亿美元。这是BTK靶向疗法领域近期迎来的又一进展。不久前，百济神州BTK靶向蛋白降解剂已在美国启动临床研究。另外，默沙东（MSD）强力可逆性BTK抑制剂已在中国获批临床，和黄医药新一代BTK抑制剂也已进入IND申报阶段。

BTK是一个久经验证的B细胞恶性肿瘤靶点。全球范围内，已有5款BTK抑制剂成功研发并上市，用于多种B细胞恶性淋巴瘤和免疫疾病的治疗。从临床未竟需求出发，BTK靶向疗法仍在不断迭代，以期在持久疗效，降低毒副作用，克服耐药性等方面取得不断进步。今日，我们就来看看这个领域的新一代产品都是如何应运而生的。

从20年一款到1年一款

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是胞质内非受体型酪氨酸激酶TEC家族中的一员。它是B细胞抗原受体（BCR）信号通路的关键组成部分，也在巨噬细胞Fc受体（FcγR）信号通路中发挥作用。然而，当BTK失去作用时，BCR信号不足以诱导B细胞的分化，这可能会引起严重的免疫缺陷疾病。反之，当BTK过度活跃时，同样会给机体带来病变。

▲BCR受体和Fcγ体（FcγR）信号通路（图片来源：参考资料[1]）

理论上，针对该靶点开发的BTK抑制剂，有望通过阻断B细胞受体诱导BTK及其下游信号通路的活化，从而导致B细胞生长受抑和细胞死亡。因此，BTK已被认为是血液肿瘤和免疫疾病治疗中前景广阔的靶点。

2013年，全球首款BTK抑制剂伊布替尼（Ibrutinib）获批上市，它由强生（Johnson & Johnson）和艾伯维（AbbVie）共同开发，是不可逆酪氨酸激酶抑制剂。自上市以来，伊布替尼让许多B细胞恶性肿瘤患者的生活迎来了巨大改善。为此，它还曾获得2015年盖伦奖（Prix Galien Award）的最佳药品奖。

伊布替尼的成功，也激起了业界对BTK抑制剂的研发热情。不过长期临床数据发现，第一代BTK抑制剂的脱靶效应会引发房颤及高血压等副作用。于是，安全性更好的新一代BTK抑制剂应运而生。这一代产品通过提高对BTK的靶点选择性，降低了临床上不良反应的发生率，从而成为了血液瘤治疗领域的后起之秀。

图片来源：123RF

以百济神州自主研发的泽布替尼为例，该产品在开发之初就以提高选择性与吸收性为两大目标。选择性越高，潜在副作用就越小；吸收性越好，达到同样靶点抑制率所需的剂量就越低，进一步减少毒性，从而增大治疗窗口。通过优化生物利用度、半衰期和选择性，泽布替尼实现对BTK蛋白完全、持续的抑制。目前，泽布替尼已在中国获批三项适应症，涵盖套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）、华氏巨球蛋白血症（WM），它还是首个获美国FDA批准的中国国产抗肿瘤创新药。

另一款来自诺诚健华的奥布替尼，也是一款新型的BTK抑制剂。它的独特优势包括靶点选择性非常好，针对BTK靶点的占有率近100%，没有其它的脱靶效应，副作用较少。另外，研究人员采用了一种名为固体分散体的创新剂型，来提高奥布替尼的生物利用度，使得它在病人之间的个体化差别很小。目前，奥布替尼已在中国获批用于治疗复发/难治CLL/SLL、及复发/难治性MCL两项适应症。

值得一提的是，自2017年以来，全球已有4款BTK抑制剂相继获批，平均一年诞生一款。它们分别是：阿斯利康（AstraZeneca）的阿卡替尼（2017年）、百济神州的泽布替尼（2019年）、Ono Pharmaceutical的tirabrutinib（2020年）、诺诚健华的奥布替尼（2020年）。

克服耐药性，非共价BTK抑制剂进入后期临床

尽管全球已有5款BTK抑制剂获批上市，且这些药物在治疗B细胞血液癌症方面已经展示出优异的疗效，但它们仍有一定局限性。

原因主要在于，这些BTK抑制剂大多采用共价抑制的机制，它们通过与BTK上的靶点共价结合，不可逆地抑制BTK的活性。当患者的肿瘤产生耐药性突变之后（如BTK C481突变），它们就无法与BTK共价结合，而且在BTK周转率较高的快速生长肿瘤中，共价抑制剂可能无法对靶点产生完全抑制。

这就催生了新一代非共价结合的BTK抑制剂。这也是一种可逆的BTK抑制剂，它与BTK结合不依赖与C481位点，而是通过与BTK蛋白产生氢键结合，因而有望有效克服上一代产品中出现的耐药现象。

▲可逆的BTK抑制剂与靶点结合示意图（图片来源：参考资料[3]）

例如，礼来（Eli Lilly and Company）旗下Loxo Oncology开发的LOXO-305，就是一款非共价BTK抑制剂，该候选药旨在克服对共价BTK抑制剂产生的耐药性。它对BTK C481突变体具有抑制活性，其非共价抑制机制让它在BTK周转率高的情况下，仍然可以抑制BTK的活性。目前，LOXO-305正在套细胞淋巴瘤患者中开展3期随机试验。

由ArQule公司开发MK-1026（ARQ 531）也是一款口服、强力可逆性BTK抑制剂，它不但可以抑制野生型的BTK，还可以抑制BTK的C481S突变体。因此，MK-1026有潜力克服肿瘤对已有BTK抑制剂产生的耐药性。2019年12月，默沙东宣布以27亿美元收购ArQule公司，从而获得了包括MK-1026在内的多款产品。目前这款BTK抑制剂已在中国获批临床，在全球处于2期临床开发阶段。

在中国，烨辉医药已于2020年3月与Carna Biosciences达成协议，成为新一代非共价结合可逆的BTK抑制剂BN102（AS-1763）大中华区的独家授权企业。BN102是新一代、强效的、严格筛选的非共价结合可逆的BTK抑制剂，对野生型BTK和C481S突变型BTK均表现出了较强的抑制作用且有更好的选择性，预期有潜在更好的疗效和更少的脱靶毒性。目前，BN102正在进行IND申报前动物实验和制剂开发阶段。

超5.6亿美元，新一代可逆共价抑制剂被看好

与前述非共价结合的可逆BTK抑制剂不同，文章开头提到云顶新耀最新引进的这款代号为XNW1011（SN1011）的候选药，则是一款第三代可逆共价BTK抑制剂，其设计在治疗类风湿关节炎、天疱疮及系统性红斑狼疮长期用药方面具备更高选择性及更好的疗效。

在这次合作中，信诺维医药、中国抗体制药将XNW1011全球范围肾脏疾病领域开发和商业化的权力授权给云顶新耀。超5.6亿美元的合作背后，XNW1011为何如此被看重？

根据中国抗体制药早前公开资料，由于传统BTK抑制剂受作用机理的制约，其因靶点亲和力不足及缺乏选择性而被证实不适合用于治疗慢性疾病，且大多数被当作治疗肿瘤的药物。据介绍，XNW1011是通过合理药物设计方法开发的新一代可逆共价新化学实体，通过共价可逆模式与BTK活性位点结合，在BTK活性抑制方面显示出较高的亲和性及选择性。

更多新一代BTK抑制剂正在开发中

在众多正在开发的新一代BTK抑制剂中，还有一类引人注目的是有望克服血脑屏障的候选产品。这有望为发生在中枢神经系统的疾病、脑损伤等患者，提供潜在治疗手段。

图片来源：123RF

例如，诺诚健华已获批上市的奥布替尼，就可以透过血脑屏障，具有抑制中枢神经系统中的B细胞和髓样细胞的功能的潜力，有望为所有多发性硬化（MS）亚型的疾病进展提供有益的临床价值。目前，该产品正在多国针对复发缓解型多发性硬化患者开展2期临床研究。今年7月，渤健（Biogen）通过与诺诚健华达成合作，获得奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权利。

再如，赛诺菲（Sanofi）通过收购Principia Biopharma获得的SAR442168，也是一款可穿越血脑屏障的口服BTK抑制剂。据悉，这是一款有望成为靶向MS患者脑损伤起源的改变疾病进程疗法，目前赛诺菲已在中国启动一项国际多中心3期研究。

此外，来自罗氏（Roche）的可逆性、非共价BTK抑制剂fenebrutinib，也是一款能够穿越血脑屏障的产品。它不但能够抑制B细胞的激活，而且能够抑制血液中包括巨噬细胞和小胶质细胞在内的髓系细胞的激活，从而可能同时降低在MS患者中出现的急性和慢性炎症。目前，罗氏已经启动两项3期临床试验。

从不同代的BTK抑制剂研发进展可以看出，新一代BTK抑制剂不仅要表现出良好的疗效，而且要在安全性和耐受性上更胜一筹。除了提高共价不可逆BTK抑制剂的特异性以外，开发可逆性新型BTK抑制剂以克服耐药、不良反应等问题，以及开发能够穿越血脑屏障的新一代产品、BTK靶向蛋白降解剂等，都是目前该领域的重要研发方向。限于篇幅有限，本文不再一一介绍其它在研产品。

我们也期待这些不断创新的BTK靶向疗法，能够在临床研究中取得更多突破性进展，早日满足临床未竟需求，让更多患者能够获益于此。

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[1]Whang, Jennifer A.; Chang, Betty Y. (2014). Bruton's tyrosine kinase inhibitors for the treatment of rheumatoid arthritis. Drug Discovery Today. doi:10.1016/j.drudis.2014.03.021

[2]Gayko, U., et al., Development of the Bruton's tyrosine kinase inhibitor ibrutinib for B cell malignancies. Ann N Y Acad Sci, 2015. 1358: p. 82-94. 

[3]新型BTK抑制剂抗类风湿性关节炎的发现研究[D].华东师范大学,2018.

[4]信诺维XNW1011达成全球合作协议. Retrieved Sep 17，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/UGP9ImIBeXJnbSazV1WY7w

[6] Loxo Oncology at Lilly Announces Updated Data from the Phase 1/2 BRUIN Clinical Trial for LOXO-305 in Mantle Cell Lymphoma and Non-Hodgkin Lymphomas at the American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting. Retrieved December 6, 2020, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/loxo-oncology-lilly-announces-updated-data-phase-12-bruin

[7] Merck to Acquire ArQule, Advancing Leadership in Oncology. Retrieved December 9, 2019, from https://www.businesswire.com/news/home/20191209005234/en] 

[8] Sanofi brain-penetrant BTK inhibitor significantly reduced disease activity in Phase 2 trial in relapsing multiple sclerosis . Retrieved 2020-04-23, from http://www.news.sanofi.us/2020-04-23-Sanofi-brain-penetrant-BTK-inhibitor-significantly-reduced-disease-activity-in-Phase-2-trial-in-relapsing-multiple-sclerosis