天肿郭华团队Advanced Science提出肝癌新型靶免联合策略

　　近日，在天津医科大学肿瘤医院/天津市肿瘤研究所“肿瘤防治研究十四五专项计划”青年人才培育项目“瑞喹莫德重构免疫微环境增强sorafenib抗肿瘤作用的机制研究”的支持下，天津医科大学肿瘤医院郭华副研究员团队于《前沿科学》（Advanced Science）杂志在线发表了题为“The combination of R848 with sorafenib enhances antitumor effects by reprogramming the tumor immune microenvironment and facilitating vascular normalization in hepatocellular carcinoma”的文章，报道了一种新的靶免联合治疗方案，创新选用一种TLR免疫激动剂R848来提高传统一线化疗药物（索拉非尼）的治疗疗效，并降低索拉非尼的剂量，大大减少其不良反应，克服了临床普遍存在的毒性问题，同时揭示了R848和索拉非尼在肝癌中的详细获益机制。

　　肝癌是全球最常见的癌种之一，其发病率和死亡率在全球范围内连年攀升。由于肝癌起病隐匿，超过50%的患者在初诊时已经错过了手术治疗的最佳机会。对于晚期肝癌患者来说，系统治疗是唯一能够改善预后的治疗手段。索拉非尼是首个获批用于晚期肝癌治疗的TKI类一线用药，但是其临床效果有限，且存在毒性和耐药问题。此外，目前临床上尚且缺乏小分子TKI类靶向药物和免疫治疗的联合方案。因此，急需寻找与索拉非尼联合的新型有效策略，提高其治疗效果并降低其毒性。

　　本研究探讨了Toll样受体（toll-like receptor，TLR）激动剂R848与索拉非尼的联合给药方案在肝癌小鼠模型中兼具有效性和安全性。联合治疗通过促使巨噬细胞和中性粒细胞活化和浸润增加，抑制免疫抑制信号，重塑了肿瘤免疫微环境。

　　一方面，联合治疗促进经典M1型巨噬细胞向FTH1高表达的M1型巨噬细胞的转变，这群巨噬细胞可能参与铁离子代谢并调控中性粒细胞的招募和活化。中性粒细胞和经典M1型巨噬细胞进一步与DCs相互作用，增强了DC细胞通过MHC I的抗原呈递，使更多的肿瘤抗原呈递给CD8+细胞毒性T细胞，并增强CD8+T细胞的细胞毒性杀伤功能，减少耗竭，从而提高HCC的抗肿瘤活性。

　　另一方面，联合治疗还能够使肿瘤血管正常化，改善血流灌注，形成一个正向反馈回路，反过来支持抗肿瘤免疫环境的形成。因此，本研究提出的低剂量索拉非尼和R848的联合方案能够重塑HCC的免疫微环境和血管正常化，提高低剂量索拉非尼的治疗效果，降低药物毒性，为HCC治疗提供了一种有前景的新型靶免联合策略。

　　论文第一作者为课题组助理研究员贺钰超博士，广东省人民医院张绍军副教授、天津大学医学部王有为副教授、天津医科大学肿瘤医院肝胆肿瘤科陈璐副教授为共同通讯作者。

　　通讯作者 郭华

　　天津医科大学肿瘤医院

　　肿瘤细胞生物学实验室 PI

　　中国老年保健协会胸部肿瘤精准治疗分会常委

　　天津市抗癌协会肿瘤转化医学专业委员会常委

　　天津市肿瘤医院中青年领军人才

　　主要研究方向是肿瘤侵袭转移的分子机制和预后预测、肿瘤微环境与个体化治疗策略研究以及多组学测序与单细胞测序技术在肿瘤分子分型中的应用等

　　主持并完成多项国家级及省部级课题

　　2023年以第一完成人获得天津市科技进步二等奖

　　以第一作者或通讯作者在Advanced Science，Cancer Cell, Gastroenterology，Genome Research, Cancer Research, Cell Death & Disease, Cancer Letters等杂志上发表文章41篇，累计影响因子299.1，他引703次

　　通讯员｜天津医科大学肿瘤医院 杨阳