刘云鹏教授：以高质量循证医学证据为引擎，呋喹替尼开启晚期消化道肿瘤新篇章
消化道肿瘤是我国医疗领域的重点问题之一。作为我国自主研发的小分子口服酪氨酸激酶抑制剂，呋喹替尼具有高激酶选择性和靶点结合力，可选择性地抑制血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）-1/2/3。FRESCO[1]和FRESCO-2[2]两项大型III期临床研究一致性地验证了呋喹替尼治疗晚期肠癌的有效性和安全性，基于这两项研究的结果，呋喹替尼于美国东部时间2023年11月8日获美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，并且于11月16日被纳入美国国立综合癌症网络（NCCN）结肠癌与直肠癌指南[3-4]。与此同时，呋喹替尼不断拓展临床应用潜力，在晚期胃癌领域开展的FRUTIGA研究也取得初步成功，提示呋喹替尼联合紫杉醇方案有望成为晚期胃癌二线治疗的新策略。
《中国医学论坛报》特邀中国医科大学附属第一医院刘云鹏教授，围绕呋喹替尼在消化道肿瘤领域的最新研究展开讲解。现整理访谈内容如下，与读者共享。
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呋喹替尼用于mCRC三线治疗循证充足
高质量研究数据为其出海保驾护航
资源 1
论坛报：美国东部时间2023年11月8日，呋喹替尼成功获FDA批准；11月16日，呋喹替尼纳入NCCN结肠癌与直肠癌更新指南，用于经治转移性结直肠癌（mCRC）的三线治疗。请您为我们解读呋喹替尼的循证之路。
刘云鹏教授：mCRC三线治疗面临挑战，患者在经历了一、二线治疗的失败后，后线治疗的药物选择变得困难。任何一个用于mCRC的药物如果想要获批并进入指南，必须要有高等级的循证医学证据，呋喹替尼在mCRC领域取得的成果，也同样经历了一系列临床研究的探索，FRESCO和FRESCO-2研究正是呋喹替尼获得FDA批准的两项关键研究。
FRESCO[1]研究作为随机、双盲、安慰剂对照、全国多中心的Ⅲ期临床研究，旨在评估呋喹替尼对三线或以上标准化疗失败的mCRC的疗效和安全性，共纳入全国28家中心的416例患者。研究结果显示，呋喹替尼用于晚期mCRC三线及后线治疗的中位总生存期（OS）长达9.3个月，相比安慰剂组显著延长2.7个月，降低死亡风险35%；中位无进展生存期（PFS）达到3.7个月，相比安慰剂组显著延长1.9个月，降低疾病进展或死亡风险74%。在既往接受过抗VEGF抗体治疗的患者中也观察到了一致的OS（HR=0.68）和PFS（HR=0.24）获益。针对预后极差的广大合并肝转移的人群，呋喹替尼也可以延长这部分患者OS至8.61个月，降低死亡风险41%；PFS至3.71个月，降低疾病进展风险78%。
紧接着，FRESCO-2[2]研究在全球开展，这项随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究纳入14个国家、150个医疗研究中心的691例mCRC患者。研究结果显示，在中位随访11.3个月时，呋喹替尼组患者中位OS达到7.4个月，相较安慰剂组显著延长（HR=0.66，95%CI：0.55~0.80；P<0.0001）；中位PFS达到3.7个月，相较安慰剂组显著延长（HR=0.32，95%CI：0.27~0.39；P<0.0001）；患者疾病控制率（DCR）为56%，显著高于对照组的16%。
在疗效和安全性数据上，FRESCO与FRESCO-2两大研究保持了高度的一致性，高质量的临床研究证据，推动了呋喹替尼获得NMPA和FDA批准的进程。此外，CFDA和FDA均获批晚期肠癌三线及后线治疗适应证，并且推荐剂量均为5 mg，二大研究也分别发表在《美国医学会杂志》（JAMA）和《柳叶刀》（THE LANCET）国际顶级期刊上[1-2]，证明了呋喹替尼作为我国原研药物杰出代表的稳定性和一致性。
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呋喹替尼开启迈向国际化征程
助力肠癌领域进步
论坛报：您认为国产原研呋喹替尼的出海对国际肠癌临床治疗格局有何重要意义？
刘云鹏教授：无论在哪个肿瘤领域，药物研发的竞争都异常激烈。在过去的几十年间，多数新药都是来自欧美等发达国家，这些新药在国外批准上市后，通常都要经历漫长的时间才能进入中国。中国原研药尽管也在快速发展，但真正能够走向世界的非常之少。呋喹替尼FDA获批，是我国原研药领域的重大突破和进展。作为中国原研药，呋喹替尼“走出国门，走向世界”，其重要的意义主要体现在两个方面。
从患者角度而言，呋喹替尼治疗mCRC患者的疗效无论是在中国人群还是外国人群中都被证实，为全世界的mCRC患者增添了新的选择，带来了疗效获益及可控的安全性。
从科研角度而言，呋喹替尼在海外上市，将会推动呋喹替尼的海外研究探索，积累包括不同种族、地域和遗传背景mCRC患者的临床数据，为未来研究探索提供更多机会，促进与全球研究者们的交流与合作，同时也鼓舞着我国原研药的不断践行于国际化进程。
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呋喹替尼探索胃癌二线治疗
FRUTIGA研究实现良好开端
论坛报：在胃癌治疗领域，基于FRUTIGA研究的成果，您认为呋喹替尼联合紫杉醇这一方案可能给患者和临床实践带来怎样的积极影响？
刘云鹏教授：呋喹替尼作为多靶点TKI药物，在很多癌种中都有深入探索的价值，相关的临床研究也正在开展之中。在胃癌领域，近期公布的FRUTIGA研究，为呋喹替尼在胃癌领域的应用提供了新的循证证据。
在胃癌二线治疗领域，目前常用的治疗方案是单药化疗，通常使用的伊立替康/多西他赛/紫杉类药物整体有效率只能维持在10%～20%[5]。靶向治疗时代，不断有靶向药物在尝试提高晚期胃癌后线治疗的疗效，雷莫西尤单抗联合化疗就率先取得了阳性的结果，开辟了靶向治疗+化疗的二线治疗策略，证实了以抗血管生成为主的治疗方案在晚期胃癌中的广泛应用场景。
在此情形下，FRUTIGA研究[6]尝试探索将口服抗血管生成药物呋喹替尼与二线常用的化疗药物紫杉醇联合使用。在今年ASCO Plenary Series公布的结果中，呋喹替尼联合紫杉醇作为胃癌二线治疗方案，与单独使用紫杉醇相比，中位PFS达到了5.6个月（95% CI: 4.6-6.4）对比2.7个月（95% CI: 2.7-3.5），HR 0.57（95% CI: 0.48-0.68），P＜0.0001，且在所有亚组中都具有一致的PFS获益；ORR 42.5%对比22.4%，DCR 77.2%对比56.3%，OS为9.6个月对比8.4个月，同时具备一定的安全性和耐受性。这个试验验证了呋喹替尼联合紫杉醇这一方案能够在PFS、ORR、DCR等方面给患者带来显著获益，也验证了呋喹替尼的抗肿瘤疗效，为今后的进一步拓展研究奠定了基础，提供了一个良好的开端。
在实际临床工作中，免疫治疗在胃癌领域的应用越来越广泛，很多晚期胃癌患者一线通常会接受免疫治疗，这部分患者在进展后的治疗方案有待深入研究。在2024 ASCO GI上，有一项研究值得关注，这项前瞻性Ⅱ期研究探索了曾使用免疫治疗的胃癌或胃食管结合部腺癌患者，二线使用呋喹替尼联合白蛋白紫杉醇治疗的有效性和安全性。经过Kaplan-Meier分析，患者mPFS为4.8个月，mOS为17.3个月，1年OS率达到60.29%，ORR为50%，DCR为96.15%，目前疗效结果已经达到预期；安全性方面未观察到新的安全性信号[7]。因为现在的胃癌二线患者一般前线大部分都接受过免疫暴露，且目前临床使用白蛋白紫杉醇会更加普遍，因此这一研究也是对FRUTIGA研究的补充和延展，让FRUTIGA研究更加接近临床实践。
对于治疗选择越来越多样化的晚期胃癌患者，二线治疗如何进一步提升，上述研究为我们提供了新的线索和探索方向，为未来研究的药物组合提供了更多可能性，也为延长后线患者生存、提高患者生活质量争取了更多机会。
