【出海谱新篇，扬帆迎未来】替雷利珠单抗NSCLC全线适应证出海欧盟，中国原研持续发力造福全球

　　免疫治疗的诞生已显著改变了肺癌治疗的格局，极大地改善了患者的生存预后。近日，由我国自主研发的PD-(L)1单抗药物——替雷利珠单抗，在肺癌免疫治疗领域取得了重要突破。欧盟委员会（EC）正式批准了三项替雷利珠单抗（商品名：百泽安/TEVIMBRA）用于一线和二线及以上治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的适应证，让替雷利珠单抗成为了首个且唯一海外获批NSCLC适应证的中国自主研发的PD-(L)1单抗药物。这是替雷利珠单抗在欧盟地区继局部或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）后获批的第二项适应证。同时，替雷利珠单抗联合标准化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的大型Ⅲ期RATIONALE-312研究[1]亦荣登《胸部肿瘤学杂志》（JTO），有望进一步为SCLC患者带来福音。

　　值此契机，本报特邀RATIONALE-303、RATIONALE-304及RATIONALE-307研究PI，河南省肿瘤医院马智勇教授，围绕相关循证证据，就替雷利珠单抗在肺癌领域的应用、以及在其它肿瘤领域取得的成果进行点评。

　　研究者说

　　“随着免疫治疗的不断进展，肿瘤患者的预后得到了显著改善。替雷利珠单抗作为本土创新药的代表，以独特的药理结构优势，对肺癌、食管鳞状细胞癌、肝癌等广泛瘤种均有较强的抗肿瘤作用。本次替雷利珠单抗再次出海欧盟，获批NSCLC全线新适应证，充分反映国产原研药已获得了国际认可。期待未来可以研发出更多创新产品，为中国乃至全球患者带来更多疗效优异、可及性好的治疗方案。”

　　替雷利珠单抗“出海”之路再添里程碑

　　彰显民族制药风采

　　马智勇教授表示，作为替雷利珠单抗的主要研究者之一，能够见证它从研发到全球化的过程，他感到无比自豪和激动。替雷利珠单抗首次“出海”是在2023年9月，基于全球Ⅲ期临床研究RATIONALE-302[2]的出色结果，其获得了欧盟委员会（EC）的批准，用于治疗食管鳞状细胞癌（ESCC）。次年3月，替雷利珠单抗又通过了美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，成为首个同时“出海”欧美的PD-(L)1单抗药物。

　　近日，替雷利珠单抗在欧盟获得了第二次批准，获批的适应证包括三项NSCLC的一线及二线治疗。本次批准基于替雷利珠单抗在晚期NSCLC的三大研究结果，包括RATIONALE-307研究（晚期一线肺鳞癌）[3]、RATIONALE-304研究（晚期一线非鳞癌）[4]及RATIONALE-303研究（经治的NSCLC）[5]。这三项研究共纳入1499例患者，为替雷利珠单抗在NSCLC的应用提供了强有力的循证医学证据。

　　对于一线治疗晚期肺鳞癌，替雷利珠单抗展示出媲美靶向治疗的高客观缓解率（ORR）。RATIONALE-307研究[3]显示，替雷利珠单抗治疗缓解率高达74%，中位无进展生存期（mPFS）达9.6个月，与单纯化疗组相比显著降低疾病进展57%；中位总生存期（mOS）达26.1个月，死亡风险下降47%，为晚期肺鳞癌患者带来长生存获益。对于一线治疗晚期非鳞癌，RATIONALE-304研究[4]显示，替雷利珠单抗联合化疗显著阻断疾病进展，mPFS达9.8个月，疾病进展风险显著降低37%；mOS达21.6个月，显著降低死亡风险32%。更值得一提的是， RATIONALE-304研究入组患者中40%以上肿瘤细胞PD-L1表达＜1%，同时超过35%患者存在远端转移。相较同类研究，RATIONALE-304研究入组基线更具挑战，但也更贴近真实临床，能够更清晰地指导临床用药。对于晚期NSCLC经治患者的免疫治疗，RATIONALE-303研究[5]显示了替雷利珠单抗治疗的优异疗效，mOS达16.9个月，mPFS达4.2个月，ORR达23%，实现了超越同类研究的最长生存、最强疾病进展控制、最高缓解率，且不限PD-L1表达、鳞癌及非鳞癌患者全面获益，为晚期NSCLC经治患者带来了新的生机。

　　马智勇教授认为，本次替雷利珠单抗实现在欧盟晚期NSCLC的全线获批，不仅是替雷利珠单抗的荣耀时刻，也是中国创新药物的高光时刻。这一从中国走向世界的成功案例，为我国的医药研发注入了巨大的信心，并向世界证明了中国制药行业的国际竞争力。此外，本次适应证的批准，对于全球范围内的肺癌患者来说是一个福音，对于推动全球肺癌治疗领域的发展具有重要意义。

　　此外，替雷利珠单抗还在欧洲EMA和美国FDA提交了其它适应证的申请，包括用于不可切除、复发、局部晚期或转移性ESCC患者的一线治疗，以及胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。目前处于审评阶段，期望替雷利珠单抗惠及更多海外肿瘤患者。

　　“替雷利珠单抗的每一次成功都是团队共同努力的结果，每一次‘出海’的成功都让我们感受到巨大的成就感和使命感。”马智勇教授对替雷利珠单抗的研发成果充满信心，并表示，未来将继续致力于创新，不断推动中国原研药服务于全球更广泛的患者群体，为全人类的健康事业贡献一份薄力。

　　刷新ES-SCLC长生存记录

　　实现肺癌全面获益

　　除了在NSCLC治疗方面的卓越成绩外，替雷利珠单抗在SCLC领域的探索也取得了重要突破。SCLC占所有新发肺癌病例的13-15%，早期即具有高度侵袭性，确诊时多为广泛期，与NSCLC相比，患者的整体预后相对较差。RATIONALE-312研究[1]结果显示，其主要终点mOS达15.5个月，较单纯化疗组显著延长，其中，3年OS率高达25%（对照组9%），即四分之一的患者活过了3年，替雷利珠单抗联合化疗刷新了ES-SCLC患者的长期生存记录。在次要终点上，联合治疗组的mPFS、ORR和DoR均显著提升，其中，1年的PFS率达到21%，意味着超过五分之一的患者在一年内疾病无进展，为单纯化疗组的4倍之多（对照组5%）。此外，替雷利珠单抗联合化疗整体耐受性良好，为ES-SCLC患者持续获益保驾护航。目前，替雷利珠单抗的ES-SCLC一线治疗适应证已被国家药品监督管理局（NMPA）正式受理。

　　与NSCLC免疫治疗已全线医保不同，目前尚无任何SCLC免疫治疗药物纳入医保，且价格昂贵，为患者带来了沉重的经济负担。替雷利珠单抗单次治疗费用不足3000元，年治疗费用不到5万元，可极大地改善患者的经济负担，带领SCLC走进单次免疫治疗的“千元时代”。

　　值得一提的是，从此前针对晚期NSCLC的RATIONALE-307[3]、RATIONALE-304[4]与RATIONALE-303研究[5]和围术期免疫治疗的RATIONALE-315研究，到本次RATIONALE-312研究[1]，替雷利珠单抗肺癌领域Ⅲ期研究全部达到主要研究终点，是全球唯一肺癌免疫治疗全线全人群获益的PD-(L)1单抗药物。

　　创新结构铸就抗癌利器

　　广泛瘤种研究显成效

　　马智勇教授谈到，不仅在肺癌领域，替雷利珠单抗在其它多个瘤种的研究中也取得了优异的成绩。这主要得益于其独特的药理结构优势。替雷利珠单抗通过对Fc段的改造，去除了与FcγR的结合能力，进而消除了抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），避免因T细胞数量减少而影响抗肿瘤疗效。同时替雷利珠单抗抗体Fab段与PD-1结合位点面大，更彻底阻断PD-1与PD-L1结合，且PD-1上解离的速率慢，与PD-1的亲和力更高。独特的药学结构优势带来了更好的疗效与安全性，这在多项研究中均已一致得到了验证。

　　其次，替雷利珠单抗在研发之初的长远规划和多线布局也是成功的关键。替雷利珠单抗的研究布局在肺癌、肝癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、尿路上皮癌等诸多肿瘤领域，且研究人群覆盖面广泛，不仅包括中国多个中心的人群，还涵盖了全球多国家、多地区的代表性人群。通过这些研究，替雷利珠单抗展现出了显著的应用潜力：无论患者PD-L1表达水平如何，它均可在广泛瘤种的治疗中显著改善患者的生存和生活质量。

　　马智勇教授指出，目前替雷利珠单抗在中国提交的适应证申请共15项，其中13项获得NMPA批准，11项纳入国家医保目录，包括肺癌、肝癌、食管鳞状细胞癌、尿路上皮癌等多种实体肿瘤。由此，替雷利珠单抗成为了目前国内获批适应证和纳入医保数量最多的PD-(L)1单抗药物。

　　替雷利珠单抗多项适应证在海内外获批，这不仅展示了替雷利珠单抗在全球肿瘤治疗领域的竞争力，也彰显了中国制药行业的实力和创新力。期待更多国产原研药可以秉持严谨的科学精神，不断提升质量，走出国门，在国际舞台唱响中国之声！