探索胰腺癌诊疗新未来，NAPOLl 3研究最新数据为晚期胰腺癌一线治疗注入更多信心
荷花香，晚风凉，悠悠夏日长，2024年6月22日，由四川省国际医学交流促进会和四川大学华西医院联合举办的“2024年西部消化道肿瘤国际学术大会暨华西腹部肿瘤前沿系列学术会议”于天府成都顺利举行。本次大会汇聚国内顶尖的医学专家、学者，围绕消化道肿瘤领域的治疗策略及未来发展趋势展开深入探讨，更有来自2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上的最新研究进展。
作为常见的消化道肿瘤之一，胰腺癌因其侵袭性高、早期不易发现、治疗难度大、疗效较差的特点，成为困扰临床的一大难题，探索更有效的胰腺癌治疗策略一直是消化道肿瘤领域的热点。在此次会上，四川大学华西医院曹丹教授分享了ASCO大会报道的晚期胰腺癌药物治疗重点研究数据，其中包括伊立替康脂质体与5-氟尿嘧啶、亚叶酸和奥沙利铂（NALIRIFOX）一线治疗转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）的NAPOLl 3 Ⅲ期研究最新数据[1]，为晚期胰腺癌治疗带来新的机遇。现将内容整理如下，以飨读者。
专家简介
曹 丹 教授
四川大学华西医院
主任医师，博士生导师
四川大学华西医院临床联合总支书记 腹部肿瘤科主任
四川省卫健委学术技术带头人
欧洲神经内分泌肿瘤学会ENETS委员
中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会神经内分泌肿瘤专委会常委
中国抗癌协会整合肿瘤肾脏病学专委会常委
中国抗癌协会胰腺癌专委会委员
CSCO胰腺癌/CSCO神经内分泌肿瘤专委会委员
四川省医师协会肿瘤多学科诊疗专委会主委
四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会主委
四川省国际医学交流促进会肿瘤分子靶向治疗专委会候任主委
四川省抗癌协会肿瘤内分泌专委会候任主委
国家自然科学基金通信评审专家
《Frontiers in Pharmacology 》SCI杂志编委
以第一作者或通讯作者发表SCI论文40余篇，主持多项国家自然科学基金、省科技厅基金、华西医院1.3.5重大项目
ASCO消化道肿瘤之胰腺癌速递
在胰腺癌系统治疗领域，化疗仍是目前探索的主要方向之一，新的化疗方案在不断推动胰腺癌治疗的进步。2024年2月13日，美国FDA批准伊立替康脂质体的NALIRIFOX方案用于成人mPDAC的一线治疗。这项适应证的批准是基于NAPOLl 3Ⅲ期试验的结果，在这项Ⅲ期研究中，NALIRIFOX与白蛋白结合型紫杉醇加吉西他滨（Gem+NabP）相比，在既往未经治疗的mPDAC患者的总生存（OS）和无进展生存（PFS）方面显示出统计学意义和临床意义的改善。此次ASCO上，该研究报告了最新的随访29个月OS分析，在12个月和18个月时，NALIRIFOX组的OS率分别为45.6%和26.6%，Gem+NabP组的OS率分别为39.6%和20.0%，数据进一步证实NALIRIFOX是mPDAC患者一线治疗的优选方案[1]。NAPOLl 3研究是继MPACT研究之后，首个与GC方案头对头的研究，其较大的样本量增强了研究结果的普适性和可靠性，为临床实践提供了一定的借鉴意义。这项研究打破了国内继1999年吉西他滨治疗胰腺癌适应症后，长达23年无针对胰腺癌治疗方案获批的僵局困境，为胰腺癌患者带来了创新的解决方案，也为未来的临床实践和研究提供了新提示。
胰腺癌的发病率和病死率随年龄的增加而迅速增高，然而迄今仍缺乏可靠的大规模临床研究数据指导老年胰腺癌患者的治疗方案。此次ASCO上报道的GIANT研究[2]聚焦于这一群体，该研究对比了吉西他滨联合白蛋白紫杉醇（AG）和5-FU、亚叶酸钙联合脂质体伊立替康（nal-IRI+5-FU/LV）一线治疗老年转移性胰腺肿瘤的疗效。主要终点OS（ITT人群）在两组无统计学差异（4.7个月vs. 4.4个月，P=0.72），次要终点PFS（ITT人群）同样无统计学差异（3.0个月 vs. 2.4个月），疾病控制率（DCR）分别为46.6%和37.5%。该研究证实对于能够耐受治疗的老年患者，这两种治疗方案获益和耐受性相似，为临床医师提供了个性化的治疗选择。
在PDAC中，近60%的患者为CLDN18.2阳性，提示其可作为抗肿瘤治疗的新靶点。ASCO上报道了一项CLDN18.2/CD3双抗（IBI389）治疗晚期PDAC患者初步疗效的I期研究[3]。研究结果提示IBI389在CLDN18.2阳性患者中显示出抗肿瘤活性，27例CLDN18.2 IHC2/3+≥10%患者中，应用600ug/kg剂量治疗，客观缓解率（ORR）为29.6%，DCR为70.4%，CLDN18.2 IHC2/3+≥40%患者中，ORR和DCR分别达到38.9%和66.7%。研究中IBI389安全性可控，证实了CLDN18.2/CD3双抗在PDAC治疗中的潜力。
免疫治疗单药在晚期胰腺癌中的疗效并不理想，免疫联合治疗是目前研究的热点。ASCO上一项研究报道了派安普利单抗联合安罗替尼、白蛋白紫杉醇、吉西他滨（PAAG）一线治疗转移性胰腺癌的Ⅱ期研究结果[4]。研究共纳入66例患者，33例达到部分缓解（PR），DCR为95%，mPFS 8.8m，mOS 13.7m。该结果提示PAAG方案作为一线治疗转移性胰腺癌是有效的，且可以耐受的。
免疫检查点抑制剂联合免疫激动剂是提高免疫治疗疗效的策略之一。ASCO上报道的一项研究应用BXCL701联合帕博利珠单抗治疗转移性PDAC患者的Ⅱ期研究[5]，BXCL701是一种免疫激动剂，可通过抑制DPP8/9、FAP，与PD-1单抗协同发挥抗肿瘤活性。研究正在进行之中，该联合方案在转移性胰腺癌患者中初步显示出疗效，且耐受性好，目前ORR为16%，DCR为50%。
超过90%的PDAC患者含有KRAS突变，RAF/MEK抑制剂Avutometinib和FAK抑制剂Defactinib在KRAS突变实体瘤中取得一系列进展，此次ASCO上报道了一项Avutometinib/Defactinib联合吉西他滨/白蛋白紫杉醇一线治疗转移性PDAC的Ⅰb/Ⅱ期研究[6]。研究第一阶段为剂量爬坡试验，尚未达到最大耐受剂量（MTD）。DL1剂量组中83%（5/6）患者达到PR，中位缓解时间为4.6个月，展现出一定临床应用前景。
ADC作为新兴的抗肿瘤药物，在胰腺癌领域也取得一些成果，多种具有潜力的ADC靶点为胰腺癌精准治疗带来新希望。ASCO上两项胰腺癌ADC研究值得注意。第一个是靶向组织因子的抗体偶联药物MRG004A在实体瘤患者中的Ⅰ/Ⅱ期研究[7]，研究中纳入了39例PDAC患者，初步结果显示，PDAC患者的肿瘤体积在不同剂量组均有不同程度的缩小，2.0mg/kg剂量组尤其突出，并且在TF＞50%的患者中显示出更好的抗肿瘤活性（ORR80%，DCR100%，mPFS 5.5个月）。第二个是CLDN18.2 ADC（ATG022）治疗转移性实体瘤的I期研究（CLINCH）[8]，该研究纳入了CLDN18.2过表达的胃癌、胰腺癌和其他实体肿瘤患者，此次会议上报道了ATG-022在胃癌患者中的初步疗效与安全性。7例胃癌患者中1例在0.9mg/kg剂量组达到SD，超过6个月；1例患者在1.8mg/kg组达到PR, 1例患者在2.4mg/kg剂量组达到CR。
ASCO 2024精华撷萃
NAPOLI 3长期研究的介绍及解读
NAPOLI 3研究简介
2024年2月13日，美国FDA批准NALIRIFOX联合用于成人mPDAC的一线治疗，这项适应证的批准是基于NAPOLl 3 Ⅲ期试验的结果。NAPOLI 3研究是一项开放标签、随机的Ⅲ期试验，在全球18个国家的187个中心进行。该研究共纳入了770例mPDAC患者，1:1随机分为NALIRIFOX组和Gem+NabP组，主要终点是ITT人群的OS，次要终点是PFS和ORR。
该研究曾先后在2023年ASCO GI、ASCO、世界胃肠肿瘤大会（WCGIC）亮相，并于2023年9月在Lancet上全文发表[9]。既往公布的数据显示，与Gem+NabP相比，NALIRIFOX在既往未经治疗的mPDAC患者的OS（11.1个月 vs. 9.2个月，HR 0.83）和PFS（7.4个月 vs. 5.6个月，HR 0.69）方面显示出统计学意义和临床意义的改善。NALIRIFOX组和Gem+NabP组的ORR分别为42%和36%。
此次ASCO上，该研究报告了最新的OS分析（中位随访时间29.5个月）。截至2023年10月3日，仍有76例患者存活 (NALIRIFOX，n=45；Gem+NabP，n=31)，其中11例NALIRIFOX组患者仍在接受研究治疗。在这11例患者中，63.6%的患者ECOG PS为0，36.4%的患者有三个以上的转移部位，54.6%的患者有肝转移，27.3%的患者为二线及以上治疗。
截止数据时，发生了673起OS事件（NALIRIFOX，n=328；Gem+NabP，n=345）。与Gem+NabP相比，接受NALIRIFOX的患者的中位OS有所改善。在12个月和18个月时，NALIRIFOX组的OS率分别为45.6%和26.6%，Gem+NabP组的存活率分别为39.6%和20.0%[1]。此次报道的数据进一步证实NALIRIFOX是mPDAC患者一线治疗的优选方案。
专家解读
曹丹教授：胰腺癌恶性程度较高，进展迅速，但起病隐匿，多数患者发现时已是晚期，导致胰腺癌患者整体预后差，mPDAC患者的5年OS率仅为3%[10]。多年来化疗一直是转移性胰腺癌的标准治疗方案，但疗效甚微，并且近年来免疫治疗与靶向治疗的探索并不顺利，寻找更加高效的治疗策略十分迫切。
伊立替康是一种拓扑异构酶抑制剂，是胰腺癌治疗中常用的化疗药物。伊立替康脂质体将伊立替康包裹在脂质双分子层囊泡中，可保护伊立替康不会被早期转化为活性代谢物SN-38，从而使药物在体循环中保持更长时间，增强药物作用于肿瘤的效果。前期的数据显示，在给药72小时后，伊立替康脂质体在肿瘤活检样本中的SN-38水平比血浆中高5倍[11]。
在NAPOLI 1研究中，与氟尿嘧啶和亚叶酸钙相比，伊立替康脂质体联合氟尿嘧啶和亚叶酸钙显著延长了吉西他滨治疗后进展mPDAC患者的OS[12]。另一项Ⅰ/Ⅱ期研究显示， NALIRIFOX治疗初治mPDAC患者有良好的抗肿瘤活性，mPFS为9.2个月（95% CI 7.691.96），mOS为12.6个月（8.74-18.69）[13]。这些研究初步证实了伊立替康脂质体在转移性胰腺癌中具有良好的疗效，推动其在胰腺癌领域的进一步探索。
在前期研究的基础上，NAPOLI 3Ⅲ期研究探索了NALIRIFOX对比Gem+NabP一线治疗mPDAC的疗效与安全性，其结果显示，与Gem + NabP方案相比，NALIRIFOX在mPDAC初治患者的一线治疗中，显示出具有临床意义和统计学意义的OS和PFS改善。进一步的亚组分析显示，无论患者的PS评分、地区和肝转移状态，NALIRIFOX均展现一致的生存获益。
在安全性方面，NAPOLI 3研究结果也证实了NALIRIFOX方案具有良好的耐受性。患者应用NALIRIFOX的中位时间较Gem+NabP长6周，提示NALIRIFOX的耐受性相对较好。NALIRIFOX最常见的3~4级不良事件包括中性粒细胞减少症和低钾血症，以及腹泻和恶心等胃肠道不良反应，这些常见的不良反应在临床中较容易管理，有助于提高胰腺癌患者的生活质量。
总而言之，大样本的NAPOLI 3研究为NALIRIFOX在mPDAC初治患者的一线治疗中提供了充足的循证医学证据，同时也为转移性胰腺癌患者提供了一个减毒增效的治疗选择。
总 结
胰腺癌是消化道常见恶性肿瘤之一，得益于近年来的诊疗手段的进步，胰腺癌的5年生存率正在不断提升，但药物治疗的进展仍有较大的进步空间。NAPOLI 3研究的结果，为晚期胰腺癌治疗带来了高效低毒的一线治疗选择，也为胰腺癌诊疗的进步添砖加瓦。未来，期待能开发出更多的创新药物，并且探索更高效的联合治疗策略，为提升胰腺癌患者的生存创造更多可能。
