李印教授：ESCORT-NEO荣登Nature Medicine，卡瑞利珠单抗联合化疗为食管癌围术期治疗树立新标杆
近日，在赫捷院士指导下，由中国医学科学院肿瘤医院李印教授团队牵头开展、全国24家中心共同参与的一项“卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除局晚期食管鳞癌（ESCC）”的全国多中心、随机、平行对照III期试验ESCORT-NEO/NCCES01研究，于2024年7月2日重磅发表在世界顶尖医学期刊《Nature Medicine》（IF：82.9，2023年）上，作为全球首个食管癌围术期免疫治疗Ⅲ期研究，瞬间引发国际医学界的广泛关注和热烈讨论，继登上2024年ASCO GI的LBA口头报告后，该研究再度掀起医学界波澜！研究结果显示，卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂组（A组：卡瑞利珠单抗+nab-TP）和卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂组（B组：卡瑞利珠单抗+TP）病理完全缓解（pCR）率均显著优于紫杉醇+顺铂组（C组：TP）（A组 vs C组，28.0% vs 4.7%，p＜0.0001；B组 vs C组，15.4% vs 4.7%，p=0.0034），两组均达到了主要终点；并且未增加手术风险，安全性可控。
值此之际，本期特邀该研究的Leading PI，中国医学科学院肿瘤医院李印教授，解读ESCORT-NEO/NCCES01研究的主要结果，探讨该研究对食管癌围术期治疗的影响以及食管癌的未来发展方向。现整理专访内容，以飨读者。
图1：文章见刊图片
特邀专家
李印 教授
中国医学科学院肿瘤医院
国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院食管及纵隔外科主任
北京协和医学院教授、主任医师、博士研究生导师
享受国务院政府特殊津贴专家
英国皇家外科学院院士
国家癌症中心食管癌诊疗质控专家委员会副组长兼秘书长
中国食管疾病协会CSDE主席
中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会主任委员
中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组组长
中国临床肿瘤学会CSCO食管癌专委会侯任主任委员
中国抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会食管癌学组组长
大中华胸腔镜发展及推动委员会培训专家
卫健委胸外科医师定期考核编委会委员
《Annuals of Esophagus》杂志主编《中国肺癌杂志》常委编委
李印教授访谈视频
我国食管癌负担沉重
新辅助治疗模式有待进一步优化
我国是食管癌大国，每年新发病例数约占全球50%[1]，并且不同于以腺癌为主的欧美国家，我国食管癌中鳞状细胞癌占比超90%[2]。目前，业界对局部晚期可切除食管癌患者术前需要行的新辅助治疗的认可度和接受度均较高，多个食管癌诊疗指南对新辅助同步放化疗或新辅助化疗进行了推荐，然而术后5年有将近一半的患者出现复发[3]，疗效不尽如人意。
新辅助治疗模式中，新辅助同步放化疗的局部治疗强度相对较高，因此pCR率相对较高，但仍有较高的远期复发率，并且多项大型临床研究表明，放疗可能导致心脏和肺部的放射性损伤等副作用，甚至可能增加非肿瘤性死亡风险。新辅助化疗的全身治疗强度相对更高，但其pCR率较低，仅为2%-10%[4]，疗效同样欠佳。总之，对于局部晚期可切除食管癌的治疗，有待探索一种更优的新辅助治疗模式，此种模式可以在全身治疗强度上和局部治疗强度上均取得较好的表现。
近年来，免疫治疗已改变了包括食管癌在内的多个瘤种的晚期治疗格局，以卡瑞利珠单抗为代表的多个PD-1抑制剂获批食管鳞癌晚期一线、二线治疗适应症。多项新辅助免疫联合化疗Ⅱ期研究显示良好的疗效和安全性。结合临床实践，我们想要知道在新辅助化疗中添加免疫治疗是否可以达到更好的疗效和可控的安全性，探索出适合中国食管癌特征的更优的治疗方案，因此我们设计和开展了ESCORT-NEO/NCCES01研究。
ESCORT-NEO研究适合我国国情：
有望为食管癌新辅助免疫联合化疗模式提供
高级别循证证据
此前，NCCN食管癌诊疗指南纳入的研究数据大部分来自欧美国家，这些研究混杂了ESCC和食管腺癌及食管胃结合部癌。但是，在我国的真实世界中，90%以上的食管癌为ESCC，欧美的研究数据相对来讲可能不太符合中国国情。ESCORT-NEO/NCCES01研究旨在评估新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗治疗可切除局晚期ESCC的疗效和安全性，其结果更符合中国临床实际情况。
ESCORT-NEO/NCCES01研究作为全球首个食管癌围术期免疫治疗Ⅲ期临床试验，因其高品质的研究质量、优异的近期疗效和安全性，得到了国际同行的高度认可，并以LBA成功入选了今年ASCO GI会议口头报道专场，很多专家都对此项研究表现出极大的兴趣。虽然，目前其无事件生存期（EFS）数据尚未成熟，但是卡瑞利珠单抗联合化疗组相比化疗组在pCR率上具有显著优势，尤其是卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇和顺铂组的pCR率高达28.0%，其对长期生存可能具有积极影响，非常期待后续EFS数据的公布。
ESCORT-NEO/NCCES01研究中，卡瑞利珠单抗联合化疗方案避免了放疗的长期毒副作用，可能是比较理想的新辅助治疗模式，研究结果的成功公布将为可切除食管鳞癌患者的新辅助免疫联合化疗提供高级别的循证医学证据，有助于新辅助免疫联合化疗模式在更广大ESCC患者群体中使用，将使更多的患者获得更长的生存期和更高的生活质量。
总之，ESCORT-NEO/NCCES01研究在《Nature Medicine》上成功发表，对于中国和全球食管癌的治疗都具有重要的意义。它为全球食管癌治疗提供了新的策略和方向，为中国食管癌治疗领域树立了新的标杆。这一研究结果的推广和应用，有望为更多食管癌患者带来更好的治疗效果和生活质量。
ESCORT-NEO研究设计新颖：
卡瑞利珠单抗联合化疗pCR率提高显著
且未增加手术风险，安全有效
ESCORT-NEO/NCCES01研究设计的创新亮点主要有以下几点：
01
这是一项多中心、随机、三臂、平行对照的Ⅲ期临床研究
目前指南推荐的食管癌新辅助治疗化疗药物主要是紫杉醇和顺铂，但传统的紫杉醇需要用激素预处理，对肿瘤患者的免疫治疗带来不确定的影响。白蛋白紫杉醇虽未被纳入指南，因其安全性、可及性、便利性优于传统的紫杉醇，因而在临床实践中得到广泛应用。因此，本研究采用三臂设计，除了评估卡瑞利珠单抗联合化疗的疗效是否优于单纯化疗以外，同时可以探究联合白蛋白紫杉醇的优势。
02
研究采用双终点设计，主要终点包括pCR率和EFS pCR率对生存的价值已经得到共识，多个癌种均观察到较高的pCR率对提高患者生存具有重要意义；EFS是作为评估新辅助治疗长期疗效的关键指标。双终点的研究设计可以同时评估近期和远期的治疗效果，为卡瑞利珠单抗联合化疗成为围术期标准治疗奠定基础。
总之，ESCORT-NEO/NCCES01研究从设计初衷、背景、方案等各个方面均体现了探索适合中国人群的标准治疗和最佳治疗方案的目标，期待未来能惠及更多食管癌患者。
图2：ESCORT-NEO/NCCES01研究设计
卡瑞利珠单抗联合化疗显著提高pCR率和主要病理缓解率（MPR）率
ESCORT-NEO/NCCES01研究共入组391例可切除局晚期胸段ESCC患者，结果表明，新辅助卡瑞利珠单抗联合化疗显著提高了整个队列的pCR率。在意向治疗（ITT）人群中，独立评审委员会（BIRC）评估的A组（卡瑞利珠单抗+nab-TP）vs C组（TP）的pCR率为28.0% vs 4.7%（P＜0.0001）；B组（卡瑞利珠单抗+TP）vs C组（TP）的pCR率为15.4% vs 4.7%（P=0.0034），两组均达到主要终点。三组MPR率分别为59.1%、36.2%和20.9%。
图3：BIRC评估的ITT人群pCR率
图4：BIRC评估的ITT人群MPR率及食管原发灶退缩分级
卡瑞利珠单抗联合化疗改善局晚期ESCC术后治疗结局
在手术方面，A组（卡瑞利珠单抗+nab-TP）、B组（卡瑞利珠单抗+TP）以及C组（TP组）的手术率分别为86.4%，89.2%和79.8%，R0切除率分别为99.1%、95.7%和92.2%。
此外，A组（卡瑞利珠单抗+nab-TP）和B组（卡瑞利珠单抗+TP）新辅助治疗后病理分期（ypTNM）为I期的患者比例比C组（TP）更高（50.9% vs 39.7% vs 26.2%）；三组的原发灶中位残留活肿瘤细胞（RVT）分别为1%、15%和50%，表明卡瑞利珠单抗联合化疗在减少术后残留、提高患者预后方面有极大潜力。
图5：原发灶残留活肿瘤细胞百分比
卡瑞利珠单抗联合化疗未对手术产生不利影响
在安全性方面，新辅助治疗期间，A组（卡瑞利珠单抗+nab-TP）、B组（卡瑞利珠单抗+TP）和C组（TP）3级及以上治疗相关不良事件（AE）的发生率相近，分别为34.1%、29.2%和28.8%；术后并发症发生率分别为34.2%、38.8%和32.0%，提示卡瑞利珠单抗联合化疗显示出可控制的毒性，也未增加手术并发症。
图6：ESCORT-NEO/NCCES01研究安全性结果
ESCORT-NEO/NCCES01研究Ⅲ期数据的公布，证实了卡瑞利珠单抗联合化疗方案在食管癌围术期治疗的有效性与安全性，为其在临床实践中食管癌围术期治疗的应用提供了有力证据。
纳入2024版CSCO食管癌诊疗指南：
卡瑞利珠单抗联合化疗方案将为更多患者
带来更好的预后
基于ESCORT-NEO/NCCES01研究成果，2024版《CSCO食管癌诊疗指南》将卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇和顺铂方案纳入注释更新推荐，这一更新对临床实践具有重要的指导意义。
01
提高治疗效果
ESCORT-NEO/NCCES01研究显示，在新辅助化疗中加入PD-1抑制剂卡瑞利珠单抗显著改善了pCR率，达到了试验的共同主要终点之一。因此，该联合治疗方案在食管癌的临床实践中，有望提高患者的治疗效果，为患者带来更好的预后。
02
安全性保障
研究同时表明，在化疗中加入卡瑞利珠单抗未增加术前不良事件或手术并发症的发生率，说明该联合治疗方案在安全性上得到了保障。这对于临床实践中选择治疗方案时，提供了重要的参考依据，确保了患者在接受治疗过程中的安全性。
图7：2024版《CSCO食管癌诊疗指南》可切除局部进展期食管鳞癌注释更新
总之，基于ESCORT-NEO/NCCES01研究成果，2024版CSCO食管癌诊疗指南将卡瑞利珠单抗联合白蛋白紫杉醇/紫杉醇和顺铂方案纳入注释更新推荐，对临床实践具有重要的指导意义。该联合治疗方案在提高治疗效果、保障安全性、指导临床实践等方面均表现出积极的影响。
精诚合作，不断探索：
推动中国食管癌学科高质量发展
造福更多患者
食管癌围术期治疗未来的研究方向主要包括以下几个方面：
01
免疫治疗的深入探索
基于ESCORT-NEO/NCCES01研究现有的研究结果，卡瑞利珠单抗联合化疗的新辅助治疗模式显著提高了局部晚期可切除ESCC患者的近期疗效pCR率，后续将进一步跟踪随访长期生存结果，为围术期的治疗模式提供更多选择。未来需要更深入地探索免疫治疗在食管癌围术期治疗中的应用，包括免疫药物的组合、剂量、疗程等。通过大规模的临床试验和真实世界研究，验证免疫治疗在食管癌围术期治疗中的远期疗效和安全性，为食管癌患者提供更加有效、安全的治疗方案。
02
微创技术和机器人手术的优化
腔镜手术、机器人手术等微创技术在食管癌围术期治疗中的应用越来越广泛。未来，这些技术将继续得到改进和优化，提高手术的精准性和安全性，同时降低患者的手术创伤和恢复时间。
03
个体化精准治疗策略的制定
利用基因组学、转录组学等先进技术，深入研究食管癌的分子机制，为食管癌患者制定个体化、精准的治疗策略。结合患者的基因型、病理类型、分期等因素，为患者提供最适合的治疗方案，提高疗效的同时降低治疗风险。
04
多学科综合治疗模式的优化
食管癌的治疗需要外科、放疗、化疗、免疫治疗等多学科的共同参与。未来需要进一步优化多学科综合治疗模式，提高治疗效果，降低治疗成本。加强各学科之间的合作与交流，形成协同作战的态势，为患者提供更加全面、系统的治疗服务。
在食管癌的研究过程中，中国学者贡献了以下力量：
01
基础研究的突破
中国学者在食管癌的基础研究方面取得了重要突破，如绘制了全球最大规模的食管癌全基因组图谱，为食管癌的分子分型、靶向治疗等提供了重要的理论基础。在食管癌的分子机制、基因调控等方面进行了深入研究，为食管癌的精准治疗提供了重要的科学依据。
02
临床研究的贡献
中国学者在食管癌的临床研究方面也做出了重要贡献，如开展了多项大规模的临床试验，验证了食管癌新辅助治疗、辅助治疗、免疫治疗等方案的有效性和安全性。通过与国际合作，学习国际同行的经验，并将中国的研究成果推向国际舞台，提高了中国食管癌研究的国际影响力。
总体而言，我国是食管癌大国，每年全球一半以上的食管癌发生在我国，食管癌的治疗和攻克，需要依靠中国学者，我们肩负的历史责任和信念驱使我们不断探索更优的食管癌治疗方案。近十年来，中国食管癌的整体治疗水平得到了显著提高。目前，中国学者开展的食管癌临床研究数量位居全球前列，研究质量也在不断提高。期待在大家的共同努力下，能够为全球食管癌患者建立更有效的治疗模式。
研究的成功离不开所有研究者的同心协力和无私奉献、离不开患者及其家属的支持、亦离不开以恒瑞医药为代表的民族药企的大力支持。作为ESCORT-NEO/NCCES01研究的牵头者，再次感谢所有参与者的贡献。希望大家再接再厉，精诚合作，推动中国食管癌学科的高质量发展，造福更多食管癌患者。
