《重组人凝血酶临床应用指导原则》重磅发布，专家组组长畅谈我国止血领域新航向

　　近日，《重组人凝血酶临床应用指导原则》在《中华转移性肿瘤杂志》2024年8月的第7卷第4期上发表。这是我国首个针对重组人凝血酶的临床用药指导原则，内容涵盖了国内外临床研究进展和临床实践情况，以及凝血酶在中国的应用现状。该指导原则详细阐述了药物的优势，并提供了临床应用的推荐意见。特别是在重组人凝血酶在中国获批使用不久的关键时刻，这份指导原则为临床医生合理使用该药物提供了有力的参考和指导。值此之际，中国医学论坛报特邀该指导原则专家组三位组长——哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、复旦大学附属中山医院周俭教授、中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）刘连新教授共同畅谈重组人凝血酶的优势和应用前景。

　　马军教授：重组人凝血酶优势明显，我国止血领域迎来新篇章

　　我国每年有大量患者因外科手术或内科疾病需要止血治疗，其中止血药物发挥着重要作用。止血药物种类繁多，根据其作用机制可分为多个类别，包括作用于血管的止血药物、抗纤维蛋白溶解药物、凝血酶类药物、促进凝血因子活化药物等。这些药物通过不同的机制帮助止血，如收缩血管、增强血小板功能、加速血液凝固过程或抑制血块溶解过程。凝血酶是一类重要的止血药物，能直接作用于血液凝固过程的最后一步，促使血浆中的可溶性纤维蛋白原转变成不溶的纤维蛋白，使血液很快形成稳定的凝血块，并能促进血小板聚集和黏附，以进一步密封伤口并增强组织修复。此外，凝血酶还被证明是平滑肌和内皮细胞增殖的有效刺激因子，其在止血的同时或能促进细胞的有丝分裂，加速创伤愈合，适用于治疗手术中不易结扎的小血管出血、消化道出血及外伤出血等，在临床实践中被广泛应用。

　　目前国内已上市的人血浆提取或动物血浆提取的凝血酶均属于非高度提纯产品。特别是动物血浆提取的凝血酶，由于含有异种蛋白，使用后可能会诱导人体产生抗药抗体。这些抗体不仅对动物凝血酶有反应，还可能与人内源性凝血蛋白发生交叉反应，进而增加患者在接受手术或治疗时发生出血或形成血栓的风险。此外，由于血浆来源的限制，人血浆提取的凝血酶面临供应不足的问题，同时还有血源性疾病传播的潜在风险，这使得临床使用时常感不足。

　　值得高兴的是，在2023年12月，中国迎来了止血治疗领域的一个新里程碑——重组人凝血酶的首次获批上市。该药物是由高效表达人前凝血酶-2基因的中国仓鼠卵巢细胞，经细胞培养生产、分离、激活和高度纯化后获得，与人体内源性凝血酶的氨基酸序列完全一致，具备与天然凝血酶相同的功能。重组人凝血酶的问世，代表了一种具有更优生物安全性特征的止血药物，因为其通过基因重组技术工业化生产人凝血酶，纯度和活性均得到了更好的控制。其生产过程采用无血清培养技术，因此可以避免传统制备人凝血酶所面临的血液供应不足及血源性疾病传播风险等问题，并且相较于已上市的动物血浆来源的凝血酶产品，也能更好地消除异种蛋白引起的免疫原性问题，这些优势有望使其未来成为临床医生手里的常规止血利器。

　　尽管重组人凝血酶展现出巨大的应用潜力，但中国临床医师对其使用尚缺乏经验。为此，《重组人凝血酶临床应用指导原则》专家组综合国内外相关研究和临床实践制定了一套详细的临床用药指导原则，内容涵盖了药学特性、研究数据、产品优势及临床应用推荐等，旨在为临床医师提供准确的用药参考。医生应根据患者的具体情况和临床需要，合理选用重组人凝血酶，并遵循指导原则进行用药，以确保安全有效地应用该药物。

　　周俭教授：重组人凝血酶实现“0”的突破，满足围术期止血未尽之需

　　围手术期出血是手术的一项主要风险因素，与术后高死亡率和并发症密切相关。特别是在肝脏外科手术中，由于肝脏内部脉管系统繁多、血供丰富且解剖结构复杂，使得手术难度加大，术中出血风险随之升高。若术中出血未得到及时有效的控制，不仅会增加术后大出血、感染等并发症风险，甚至可能对患者生命构成严重威胁。

　　在围手术期，合理使用止血药物对于减少手术失血量、加快术后恢复进程至关重要。随着医疗机构数量的增加、分级诊疗制度的实施，以及外科手术技术与医疗器械的持续进步，中国的整体手术量呈快速增长趋势，相应地，外科手术局部止血药物的需求也在稳定的上升。但在实践中，如果止血药使用不当，也有可能增加发生血栓栓塞性疾病和弥散性血管内凝血(DIC)的风险。因此，临床医生对围术期止血的重要性应予以充分重视，在使用止血药物时，需综合评估患者出血风险，选择合适的止血药物，严格把握止血药物使用时机和用法用量，并密切监测可能的不良反应，以确保患者的安全和手术的成功。

　　目前我国外科手术局部止血药物主要为人血来源/动物血来源的凝血酶、蛇毒血凝酶以及纤维蛋白粘合剂等。然而，由于血浆资源的日益紧缺，血浆产品的生产成本日益升高，导致人血浆来源的凝血酶供应紧张，而动物血浆产品的免疫原性问题也对临床应用提出了挑战。幸运的是，随着生物工程技术的发展，特别是基因重组技术的应用，使得生产重组人源凝血酶成为可能。今年年初，由我国民族企业自主研发的重组人凝血酶正式获批上市，用于“成人经标准外科止血技术（如缝合、结扎或电凝）控制出血无效或不可行，促进手术创面渗血或毛细血管和小静脉出血的止血”，在国内实现了“0”的突破！该药物具备与天然凝血酶相同的功能，且纯度和比活性更高，止血疗效、安全性及低免疫原性特征已经通过Ⅲ期临床研究验证，是具有更优生物安全特性的凝血酶产品，所以专家组经讨论后推荐在合适的局部止血场景合理选用该药物，包括但不限于：扁桃腺手术创面止血的应用、前列腺摘除术中止血的应用、前置胎盘剖宫产术中止血的应用、肺癌根治术中止血的应用以及脊柱结核病灶清除术中止血的应用等。重组人凝血酶的临床应用前景广阔，期待广大临床医生可以根据指导原则，更有信心地在临床实践中安全有效地运用这一创新药物，为患者带来更多获益！

　　刘连新教授：重组人凝血酶优势显著，将助力微创外科继续发展

　　对于外科医生而言，他们总是尽力让手术造成的创伤尽可能小，这样病人恢复得更快，也能更快回归社会。目前，微创手术技术已经在世界范围内得到了广泛应用，同时技术平台也在不断更新迭代，从传统腹腔镜到3D腹腔镜、4K腹腔镜、荧光腹腔镜、手术机器人，以及单孔、NOTES等新技术的应用，进一步推动了手术技术的发展与进步。相比传统手术，微创手术的创伤更小、疼痛更轻、出血更少，患者可以更快地康复。比如在现代外科理念指导下，肝癌微创手术逐渐深入人心，其适应证不断扩大，安全性和有效性不断得以验证。但是，微创并非意味着不会出血，出血和高效止血依然是困扰微创手术（比如腹腔镜手术）的问题之一。所以，如何微创手术中快速有效控制出血，是成熟微创外科医生必备的重要技能。

　　止血药物无论是开放手术还是微创手术都是术中止血的重要手段之一，重组人凝血酶具有高纯度和高止血活性的特点，同时具有无病毒污染风险、低免疫原性风险等特点，不仅能有效止血，还能免除传统生化制品的安全性隐患。过去此类药物只在境外有获批上市，国内一直处于空白阶段。随着我国自主研发的、国内唯一采用基因重组技术生产的重组人凝血酶获批上市，这一局面将得到显著改变，给外科医生们带来了更多的武器。基于此，我们外科医生与血液科医生携手成立了编写组，集思广益，为这个全新但具备多个优势的止血药物制定了详细的使用指导。尤其值得关注的是，重组人凝血酶相比于其他局部止血材料具有“无残留”的特性，其在快速止血的同时还能够防渗促愈；此外，它的流动性特点使得它能更好地适应临床局部止血治疗中的复杂多变情况，为所有外科医生提供了新的选择和可能。我们期待通过这项指导原则的发布，能够将最新的止血策略和方案介绍给大家，进而提升我们外科治疗的整体水平，为患者带来更多的希望和更佳的治疗效果。