肺癌治疗巨大变革之下，未来发展路在何方
近日，WCLC年会和ESMO年会相继落下帷幕，诸多前沿研究的发布和更新，为肺癌精准诊疗提供了新的治疗策略和思路，也为广大肺癌患者的长期生存提供了新的希望。未来如何继续探索和优化，是业界关注的重要问题。基于此，中国医学论坛报社特邀西安交通大学第一附属医院姚煜教授、河南省肿瘤医院王慧娟教授、同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授深入解读当前肺癌领域前沿进展和未来发展方向。
姚煜教授专访
Q1：2024 WCLC公布了多项晚期一线治疗Ⅲ期研究数据，您是如何看待这些数据？这些数据是否会对您的临床实践产生影响？
姚煜教授：本次世界肺癌大会（WCLC）上，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗的研究进展颇丰，备受业界瞩目。EMPOWER-Lung 1的5年随访结果、CheckMate 227 CHESS中国扩展研究2年随访数据、DOMAJOR研究、KEYLYNK-006研究，以及HARMONi-2研究等，均为NSCLC领域带来了新的见解。
HARMONi-2研究中，依沃西单抗相较于帕博利珠单抗在局部晚期或转移性PD-L1阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）上取得了显著改善。且无论PD-L1肿瘤比例评分（TPS）为1%-49%或TPS≥50%，无论鳞状或非鳞癌，均观察到PFS的获益。然而，研究中也存在争议，例如对于PD-L1 TPS 1%-49%的患者，免疫+化疗是当前标准治疗方案，HARMONi-2研究采用的是帕博利珠单抗单药作为对照是否恰当，这一点也在领域内被广泛讨论。临床中确实有一些PD-L1 TPS 1%-49%的患者比较抗拒化疗，但作为临床医生是否去化疗，还是要看依沃西单抗相较于免疫+化疗是否能够有疗效获益。此外，在5-7个月时出现的大量事件删失/脱落是否会影响PFS的后续随访结果。
此外，依沃西单抗含有VEGF抗体，所以在临床实践中应当关注高血压、蛋白尿以及其他心血管不良事件的发生，尤其是对于存在咯血、中心型肺癌、既往出现血栓等患者群体应在选择时格外注意。本次披露的研究数据显示，依沃西单抗组的治疗相关不良事件（TRAE）发生率相比帕博利珠单抗组更多，而且对于这样两种不同机制组合而成的药物，临床应当对其不良反应加以重视。但依沃西单抗组中断用药和死亡的患者比例却更低，这些疑问尚待进一步研究解答。HARMONi-2研究的PFS结果令人鼓舞，但PFS结果能否转化为总生存期（OS）的获益也是令人充满期待。
一些新型免疫检查点抑制剂的III期研究也在本次WCLC上进行了公布。DOMAJOR研究中的Prolgolimab，是一种具有Fc沉默“LALA”突变的IgG1抗PD-1单抗，其联合培美曲塞和铂基化疗治疗既往未经治的晚期非鳞NSCLC患者，显示出良好的疗效和安全性。中位随访18个月后，试验组的中位OS未达到，而对照组为14.6个月，HR为0.51，p值<0.0001。试验组的24个月OS率为59.0%，显著高于对照组的36.3%，PFS和ORR也均优于对照组。
总的而言，WCLC上公布的这些研究为晚期NSCLC的一线治疗提供了新的证据。尽管存在一些争议和未解之谜，但这些研究无疑为晚期NSCLC的治疗指明了方向，并为未来的临床实践和研究提供了宝贵的参考。相信随着更多III期研究数据的积累和研究的深入，我们有望在不远的将来为患者提供更加精准和有效的治疗方案。
Q2：结合进展和临床经验，您对KRAS抑制剂±免疫在KRAS G12C+ NSCLC中的应用有何看法？临床中是否会常规检测KRAS？在目前临床实践中您对于KRAS G12C+ NSCLC的治疗有何体会？
姚煜教授：目前CSCO和NCCN指南对于KRAS G12C+晚期NSCLC的一线治疗推荐仍以免疫±化疗为主。KEYNOTE-042/189研究中，免疫治疗对KRAS突变人群的治疗获益与非突变人群一致。近年来KRAS G12C抑制剂取得了突破性进展，但目前已披露数据的研究以二线治疗探索为主，NMPA和FDA已批准的KRAS G12C抑制剂也均是应用于二线治疗，患者治疗选择相对于以往有所增加，但相对有限。KRAS G12C抑制剂+免疫一线治疗的前期研究探索取得了不错的结果，MK-1084+帕博利珠单抗的ORR可达71%。还有多项针对性Ⅲ期研究也在进行中，未来可能会带来治疗突破，为KRAS突变患者带来更多选择。同时除了联合免疫疗法，KRAS G12C抑制剂与抗血管生成、化疗联合等也提供了潜在方向。
随着治疗药物的快速发展，业界对KRAS G12C检测的关注明显增加，目前国内外指南均推荐对NSCLC患者KRAS检测。当然，无论是使用PCR还是NGS，在筛选出KRAS突变患者人群后，在没有靶向药物选择的背景下，免疫联合化疗仍然是有效的治疗选择。未来，如何精准选择和进一步扩大KRAS G12C抑制剂的获益人群，以及如何与KRAS G12C抑制剂联合使用等仍需要更多研究探索，给临床实践带来参考。
Q3：如何看待ADC在晚期NSCLC中的布局和目前证据？对于晚期NSCLC您认为有何未被满足的临床需求？
姚煜教授：目前多个ADC在NSCLC一线和后线治疗中有Ⅲ期研究布局，尤其是TROP-2 ADC类药物，如一线治疗的TROPION-Lung系列研究，TroFuse-007研究，二线及更后线治疗正在进行的TroFuse-004/009研究，以及刚报阳的HER3-DXd的HERTHENA-Lung02研究。目前ADC在肺癌领域布局的临床研究涉及人群包括了驱动基因阴性、EGFR突变初治/经治、IO耐药人群等，可以看出NSCLC治疗领域的ADC研究布局比较全面。本次WCLC和ESMO报道的多种ADC的Ⅰ/Ⅱ期研究结果也确实呈现出不错的疗效，但这些研究需要在Ⅲ期临床研究加以印证。虽然有几项Ⅲ期研究失败，如TROPION-Lung01的OS终点未达成，CARMEN-LC03研究也折戟，但并非全无收获，事后的亚组分析也为后面研究探索指明了方向，比如非鳞癌人群、IO耐药人群可能会有更多获益。晚期NSCLC目前免疫治疗已经让部分患者实现的长生存，但如何惠及更多患者，以及如何克服免疫耐药将是临床亟需解决的问题。新的治疗手段，如ADC药物，ADC药物与免疫联合已经显现出一定的疗效，比如EVOKE-02研究。而ADC联合免疫联合化疗方案是否会增加毒性？如何排兵布阵，最大化患者获益？以及ADC耐药、不良反应机制、最优联合方案等都需要更多研究和数据来分析解答，也是未来研究的重要方向。相信随着ADC进一步发展，将改变肺癌领域的临床实践，为患者高质量生存增砖添瓦。
王慧娟教授专访
Q1：目前，免疫治疗为早期可手术的NSCLC患者带来了更多围术期治疗选择，但在临床应用中，如何个体化为患者选择最佳治疗方案？
王慧娟教授：近些年，随着免疫治疗快速发展，早期肺癌的治疗理念也相应发生变革，目前临床围术期免疫治疗呈现单纯新辅助、单纯辅助以及三明治模式三足鼎立之势，孰优孰劣尚未完全确认。其中三明治模式是临床常用的围术期标准治疗方案，但是辅助治疗和新辅助治疗各自的获益人群仍然是临床面临的重大问题。本次WCLC公布的一项基于CheckMate-816（仅新辅助治疗）与CheckMate-77T（三明治模式）两大Ⅲ期研究的患者个体数据的分析结果显示，对比仅接受新辅助纳武利尤单抗的CheckMate-816模式治疗，在术后继续接受纳武利尤单抗辅助治疗可进一步降低39%的术后疾病复发、进展或死亡风险（EFS；HR=0.61），而且无论肿瘤分期均可观察到EFS获益。这似乎提示了三明治模式更具优势，但是否所有患者都适用仍有待探索。比如在这项分析中可以看出，两项研究中已经达到pCR的患者生存曲线是重叠的，表明他们可能很难从术后的辅助治疗中获得额外益处。所以未来的治疗策略需要更加精细化，通过监测循环肿瘤DNA（ctDNA）或分子残留病灶（MRD）来预测患者的EFS和OS。如果患者术后MRD持续阴性，这可能预示着他们不需要额外的辅助治疗。通过定制化的MRD监测服务，从而更精确地区分出哪些患者能够从术后辅助治疗中获益，这可能是未来的探索方向。此外，未来可能需要对患者进行分层，避免对不需要治疗的患者进行过度治疗，同时对需要治疗的患者采取更大胆的治疗措施。这种个体化和精准化的围术期治疗模式可以帮助减少术后患者因身体条件较差而面临的不良反应风险，追求最佳的治疗效果。
Q2：作为肿瘤领域最炙手可热的疗法之一，ADC类药物已在肺癌广泛布局，不论是单药还是联合方案均取得一定进展。基于此，请您谈谈ADC类药物在未来如何助力免疫疗法？
王慧娟教授：ADC是近年来肺癌治疗领域的研究热点，尽管ADC的概念在百年前已经提出，但直到最近ADC药物制备工艺改进，精准度显著提高，临床上才涌现了一大批治疗和安全性兼顾的ADC类药物。在肺癌领域，目前临床主要针对HER2、TROP-2和B7-H3等靶点进行ADC类药物的研发。
EVOKE-02研究一项全球、开放性、多队列的II期研究，本次公布的两个队列（C组:非鳞癌;D组：鳞癌）数据显示戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗+化疗一线治疗非AGA驱动的转移性NSCLC患者显示出令人鼓舞的疗效，目前Ⅲ期研究EVOKE-03正在进行中，期待未来的研究结果公布。此外，ADC联合免疫在围术期中也显现出应用潜力。NeoCOAST-2研究公布的第四队列（n=54）采用Dato-DXd联合度伐利尤单抗和单药铂类化疗，用于可切除的IIA-IIIB期EGFR/ALK野生型NSCLC患者的围术期治疗，结果显示该队列pCR率为34.1%，MPR率为65.9%，在所有队列中为患者带来的获益提升最为明显。同时，该联合方案保持了良好的安全性和手术可行性，值得进一步关注。
在小细胞肺癌（SCLC）领域，最主要的关注靶点是B7-H3。大约65%的SCLC肿瘤具有B7-H3的中度至高度表达，使B7-H3成为该领域潜力十足的治疗靶点。IDeate-Lung01研究纳入了接受过1-3线治疗(包括含铂化疗)的ES-SCLC患者，分为I-DXd 12mg/kg组合8mg/kg组，结果显示两组的客观缓解率（ORR）分别为52.4%和26.1%，中位缓解持续时间(DoR)分别为4.2个月和7.9个月，疾病控制率(DCR)为 90.5%和 80.4%，中位PFS分别为 5.5 个月和4.2个月，中位OS分别为11.8个月和9.4个月。此外，ESMO数据更新了该研究基线具有脑转移患者亚组的疗效数据，显示I-DXd对预后不良的ES-SCLC患者具有良好的颅内疗效，而且IDeate-Lung01试验中观察到的安全性与之前试验结果一致，没有发现新的安全信号。L201同样也是一种B7-H3 ADC，本次ESMO报道了其在剂量递增和扩展研究的初步数据结果，显示在接受≥2.0mg/kg YL201治疗的可评估患者中，SCLC和无AGAs的NSCLC患者的ORR分别为73.7%和32.1%
未来，ADC药物在肺癌治疗中的应用将更加个体化和精准，治疗人群的选择可能需要根据患者肿瘤细胞的靶点表达情况进行细分。同时，ADC药物在SCLC和NSCLC治疗中的进一步研究和应用，有望为患者带来更多的治疗选择和更好的生存获益。
任胜祥教授专访
Q1：以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗大幅提高了晚期肺癌患者的生存时间。在此背景下，您认为晚期肺癌免疫治疗主要存在哪些挑战和争议？
任胜祥教授：免疫治疗药物PD-（L）1抑制剂自2018年进入中国市场后，已经改变了晚期NSCLC的治疗格局。随着这些药物的长期应用，越来越多的患者实现了长期生存，比如帕博利珠单抗单药或者联合化疗用于一线治疗后的患者五年OS率可达20%以上，而国内免疫治疗药物一线治疗的临床研究均报道了相似的长期生存数据，这标志着晚期NSCLC全面进入免疫治疗时代。
当然在取得进步的同时，晚期肺癌免疫治疗仍面临一些挑战和不足。首先，并非所有患者都能从免疫治疗中获益，存在原发性耐药问题。即使在达到部分缓解（PR）或完全缓解（CR）的患者中，也有约75%的患者会出现疾病进展，即获得性耐药。其次，对于驱动基因阴性的晚期NSCLC患者，尤其是EGFR和ALK阴性的患者，免疫治疗是标准治疗方案。但目前对于一线免疫治疗失败后的治疗策略仍不明确，尽管有新型双抗类药物和抗血管生成治疗的探索，取得了PFS获益，但OS获益尚未明确，同时在驱动基因阳性患者群体中的应用场景也亟待探索。最后，免疫治疗相关的不良反应管理缺乏明确的预测标志物。尽管PD-L1在临床上被广泛用作预测标志物，但在联合治疗中，PD-L1的表达并不会影响治疗方案选择。
总之，解决这些挑战将有助于提升免疫治疗在晚期肺癌治疗中的应用效果，使肺癌管理再上一个台阶。
Q2：PD-(L)1抑制剂仍然是肺癌免疫治疗的主力军，在此基础上联合治疗方案是临床探索热点。在多种方案中您最看好哪些方向，目前还有哪些问题亟待解决？
任胜祥教授：免疫治疗已经成为晚期NSCLC的一线治疗标准，包括PD-1/PD-L1抑制剂单药治疗以及与化疗的联合治疗。自2018年以来，免疫治疗模式在临床上的地位已被正式确立，临床研究者在过去6年中不断探索如何突破现有治疗的瓶颈。在最近的WCLC和ESMO年会上，一些新的联合治疗策略显示出一定潜力：
1.ADC类药物联合免疫治疗：以TROP-2 ADC为代表的ADC类药物与免疫治疗的联合使用，在既往一线治疗的早期探索中显示出了良好的客观缓解率和PFS获益。目前，至少有三个不同的TROP-2 ADC药物联合免疫治疗的III期临床研究正在进行中，预计明年将公布结果。
2.PD-1/VEGF双抗：PD-1/VEGF双特异性抗体在PD-L1表达阳性的患者中，与单独使用PD-1抑制剂相比，显示出了更好的PFS获益。最近大会上披露的一些研究结果显示，PD-1/VEGF双抗组中位PFS相比对照组的5.82个月提升到了11.14个月。然而，PFS获益能否转变成OS获益是决定这种治疗方案能否突破现有标准治疗的关键，所以未来的OS数据更被业界期待。
3.其他联合方案：除了PD-1/VEGF双抗，还有针对其他靶点的联合治疗，如与CTLA-4的联合。比如CheckMate-227研究和CheckMate 9LA研究提示PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂联合在PD-L1阴性和阳性的患者中都显示出了良好的治疗效果。此外，PD-1/LAG-3靶向联合疗法已经在黑色素瘤中取得了成功，以及与疫苗、溶瘤病毒或其他细胞治疗的联合使用正在进行探索中，未来有望带来持续性突破。
Q3：在小细胞肺癌领域，未来最有潜力的治疗靶点/方向都有哪些？您如何解读目前该领域进展？
任胜祥教授：小细胞肺癌（SCLC）与NSCLC相比，对免疫治疗的响应并不理想。目前，SCLC免疫治疗主要集中在晚期一线治疗，其中免疫联合化疗是标准的一线治疗方案。然而，如何提高SCLC患者对免疫治疗或其他治疗的有效率仍然是一个挑战。在最近的WCLC大会和ESMO大会上，一些新的治疗策略可圈可点。①DLL3/CD3双抗：该药物通过结合肿瘤细胞表面DLL3和T细胞表面CD3，将T细胞引导到肿瘤细胞表面，发挥杀伤作用，治疗有效率可达40%。目前FDA已批准其后线治疗应用，并且正在进行III期临床研究。②ADC类药物：针对B7-H3、TROP-2等靶点的ADC类药物正在开发中。目前，国内外研发的一些B7-H3 ADC药物已经公布了前期研究结果，并正在进行III期临床研究，有望成为二线及以上治疗的标准方案。③芦比替定：作为新型化疗药物此前被广泛关注，即将进入中国临床应用，为后线治疗增加更多选择。除了临床研究，一些基础研究也取得了突破，为未来新的治疗策略开发奠定了基础。比如中国团队通过整合转录组、蛋白质组等多维组学数据，发现了新的治疗靶点，也在前期回顾性研究中取得了相对较好的研究数据。总之，在基础研究biology层面进行深层次分析，将会为SCLC后续临床新药的研发带来新的春天！
