【前腺大师谈】“胺”全守护，“倍”增信心丨达罗他胺二联新适应症获批，mHSPC疗效和安全的兼优之选

　　随着治疗手段的不断进步，转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）的治疗理念已发生深刻转变。过去，治疗重点主要集中于快速降低肿瘤负荷、延缓影像学进展。如今，伴随新型内分泌治疗药物的广泛应用，患者生存期的不断延长，标志着mHSPC已进入慢性疾病管理阶段。在这一背景下，治疗的终极目标已从单纯的延长生存演变为活得更长、活得更好。药物的长期安全性、耐受性及其对患者合并症的影响，已提升至与疗效同等重要的地位，甚至直接决定了治疗能否持续、患者的生活质量能否得到长期保障1。传统治疗方案常常迫使医生和患者在显著的生存获益与难以避免的安全风险及生活质量下降之间艰难权衡。因此，寻找一种能够兼顾疗效和安全性的治疗方案，已成为mHSPC长期管理时代的核心诉求。

　　2026年2月2日，基于ARANOTE研究的突破性数据，达罗他胺联合ADT的二联方案在中国正式获批，为mHSPC的治疗格局带来了重大革新。值此契机，中国医学论坛报特邀厦门大学附属第一医院邢金春教授、浙江大学医学院附属第一医院夏丹教授、福建医科大学附属协和医院朱绍兴教授，围绕ARANOTE研究如何重新定义mHSPC二联治疗标准及其临床意义进行深度解读。现整理精粹如下，以飨读者。

　　破局之证

　　ARANOTE研究实现“生存和安全无需再权衡”

　　达罗他胺的出现，为破解上述临床困境提供了强有力的证据。ARANOTE研究是一项具有里程碑意义的全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。该研究在全球15个国家的133个研究中心开展，共纳入669例mHSPC患者，其中包括90例中国患者，旨在评估达罗他胺+ADT相较于安慰剂+ADT的疗效与安全性2。研究的主要终点是影像学无进展生存期（rPFS）。结果表明，达罗他胺联合ADT可显著降低mHSPC患者影像学进展或死亡风险达46%（HR=0.54，95% CI 0.41–0.71，P<0.0001）2,3。这意味着，接受达罗他胺二联治疗的患者，其疾病保持稳定、不发生影像学进展的时间延长近一倍。

　　图. ARANOTE研究结果

　　更加值得关注的是，ARANOTE研究获益在不同肿瘤负荷亚组中表现一致。在高瘤负荷和低瘤负荷亚组中，达罗他胺+ADT使影像学进展或死亡风险分别降低了40%和70%4。这表明，无论患者初始肿瘤负荷高低，达罗他胺二联方案均能带来显著的疾病控制。这一结果为“达罗起始，更多选择”的治疗策略提供了坚实的证据，为不同特征的mHSPC患者提供了强有力的初始治疗选项。

　　图. 达罗他胺+ADT在高/低瘤负荷亚组中均显著改善rPFS

　　安全性方面，ARANOTE研究显示，达罗他胺安全性堪比安慰剂，尤其是疲乏的发生率（5.6% vs 8.1%）、停药率（6.1% vs 9.0%）甚至低于安慰剂组（5.6% vs 8.1%）2,3，真正实现了“生存和安全无需再权衡”的治疗理想。在长期治疗中，低停药率是治疗可持续性的根本保障，确保了患者能够持续从有效治疗中获益。ARANOTE研究的安全性数据，为达罗他胺二联方案作为mHSPC患者长期治疗的安全起始选择奠定了坚实的基础。它向临床医生传递了一个明确的信息：选择达罗他胺，意味着在追求强效抗肿瘤活性的同时，无需以牺牲患者的安全性和生活质量为代价。

　　全新结构，生而不同

　　二代ARi Plus达罗他胺成就疗效和安全双优

　　作为二代ARi PLUS，达罗他胺的卓越安全性源于其独特的分子结构设计，这种“生而不同”的优势使其从源头避免了很多常见安全隐患。达罗他胺分子中引入极性基团，显著降低了药物的脂溶性，使其不易透过血脑屏障，血脑屏障穿透率仅为同类ARi的1/105,6。这意味着进入中枢神经系统的药物量微乎其微，因此，与达罗他胺相关的疲乏、头晕、跌倒、认知障碍等中枢神经系统不良事件风险显著降低。这对于需要长期服药的患者（尤其是老年患者）而言至关重要，有效保护了患者的神经功能和独立生活能力。

　　药物相互作用是长期多药治疗患者（如合并心血管疾病、糖尿病）管理中的巨大挑战。独特的柔性连接子使达罗他胺能更灵活地嵌入雄激素受体（AR）的结合口袋，其AR亲和力是其他二代ARi的8-10倍5,7。这种高亲和力不仅带来了强效的抗肿瘤活性，也意味着更高的靶点选择性。药物更精准地作用于AR，脱靶效应少，从而避免了因影响其他通路而引发的特定不良反应。此外，由于分子结构特异性高，达罗他胺与AR结合紧密，不易“脱靶”至其他孕烷X受体（PXR），因此对细胞色素P450 3A4酶（CYP3A4）的诱导效应极弱，显著降低了与合并用药发生相互作用的风险8。这一特性让共病管理更简单，医生无需频繁调整合并用药（如降压药、降糖药、抗凝药等）的剂量，极大简化了临床用药管理，尤其适合需多药联用的老年或共病患者。

　　图. 达罗他胺独有的柔性连接子和极性基团

　　二联强效，三联更优

　　达罗起始解锁mHSPC个体化治疗新格局

　　鉴于良好的疗效和安全性，达罗他胺在复杂的真实世界临床实践中转化为切实的益处，赋能临床决策，并最终惠及患者。如前所述，达罗他胺药物相互作用少的特性极大简化了合并症患者的治疗。例如，对于合并高血压、糖尿病、心房颤动等常见共病的mHSPC患者，达罗他胺与常用降压药、降糖药、抗凝药等联用时，发生药物相互作用的风险极低8，极大减少了因药物相互作用导致的疗效下降或毒性增加风险，降低了药学监护的复杂度，提升了多药联用时的整体医疗安全和效率。

　　低中枢神经系统毒性对于保障患者的治疗依从性和生活质量至关重要。疲乏是影响癌症患者生活质量和治疗意愿的主要症状之一。ARANOTE研究结果显示，达罗他胺安全性堪比安慰剂，尤其是疲乏的发生率甚至低于安慰剂组（5.6% vs 8.1%）2,3。这意味着患者能够在治疗期间保持更好的精力和日常活动能力，有助于维持工作、社交和家庭角色，从而提升治疗信心和长期依从性。

　　从治疗策略的灵活性来看，达罗他胺为临床提供了更多选择。基于ARASENS研究，达罗他胺联合ADT+多西他赛的“真三联”方案已成为mHSPC全人群强化治疗的基石，能降低32%的死亡风险，PSA达标率最高达90%，OS延长近50%9。《前列腺癌全程管理专家共识（2025版）》亦明确推荐，对于高瘤负荷/高风险的mHSPC患者，应优选三联治疗方案，考虑ADT+达罗他胺+多西他赛明确的疗效及良好的安全性，若患者可耐受多西他赛治疗，建议首选ADT+达罗他胺+多西他赛方案10。而对于更广泛的mHSPC患者，ARANOTE研究证实了达罗他胺+ADT二联方案同样强效且安全。也就是说，以达罗他胺为起始治疗，既能为患者赢得生存获益，又保留了未来根据治疗反应灵活升级至三联方案的空间，真正实现了治疗的个体化和序贯化。

　　图. ARASENS研究结果

　　结语

　　达罗他胺以其二代ARi Plus的全新结构，生而不同，成功打破了前列腺癌长期治疗中疗效和安全难以兼得的困局。基于ARANOTE、ARASENS等大型随机对照研究的确证性数据，达罗他胺二联和三联方案不仅显著延缓疾病进展、延长患者生存，更在整个治疗全程中，始终守护患者的治疗安全性和生活质量，重新定义了mHSPC治疗的成功标准。

　　从更早期的nmCRPC阶段起，达罗他胺即可延缓转移近2年，按下疾病进展“暂停键”；至mHSPC阶段，“达罗起始”在带来明确生存获益的同时，不增加安全性负担，助力患者在延长生命长度的同时，更守护生命的质量与尊严。