2026 CSCO BC丨从机制到实践：大咖共话HER2 ADC治疗HER2(超)低表达晚期乳腺癌优化策略

　　近年来，乳腺癌治疗领域取得了诸多突破性进展。以德曲妥珠单抗（T-DXd）为代表的新一代抗体偶联药物（ADC），凭借DB-04和DB-06研究的突破性成果，已将治疗获益人群从传统的HER2阳性拓展至HER2低表达乃至超低表达患者，深刻重塑了晚期乳腺癌的治疗格局。与此同时，多款中国自研HER2 ADC也相继取得研究进展，为临床提供了更多治疗选择。然而，不同ADC在作用机制、疗效数据和安全性特征上各具特点，如何科学地进行“排兵布阵”，成为临床实践中的重要议题。

　　值2026全国乳腺癌大会召开之际，《中国医学论坛报》特邀辽宁省肿瘤医院孙涛教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授，围绕HER2 ADC的作用机制、疗效表现与安全性管理展开深度对话，以期为临床实践提供参考。本文整理访谈精粹，以飨读者。

　　Q1

　　随着HER2 ADC的快速发展，乳腺癌的治疗格局正被深刻重塑。不同HER2 ADC在抗体、连接子、载荷及其所决定的旁观者效应等方面存在差异。能否请您从药物结构出发，谈谈不同HER2 ADC在作用机制方面的特点？

　　孙涛教授：不同HER2 ADC在结构设计上各具特点，这些特点直接影响其抗肿瘤活性和临床应用。德曲妥珠单抗（T-DXd） 采用人源化抗HER2单克隆抗体，通过可裂解的四肽连接子与高活性拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联。其药物抗体比（DAR）达到目前最高的8，且药物分布均一稳定，这一高DAR值是确保T-DXd强效抗肿瘤活性的关键因素之一。高DAR值与稳定的连接子-载荷结构相结合，使高DAR能够有效转化为高疗效，实现了二者的统一，也让药物在统一稳定的临床剂量下即可发挥稳定的抗肿瘤作用。同时，T-DXd的可裂解连接子能够在肿瘤细胞内及肿瘤微环境中特异性裂解释放载荷，而DXd具有高膜通透性，可穿透细胞膜进入邻近肿瘤细胞，发挥强效旁观者效应，有效克服肿瘤异质性——这也是其无论HER2表达程度高低，均可穿透高度异质性肿瘤、实现广谱抗肿瘤活性的核心机制支撑，为其在HER2低表达乃至超低表达人群中的突破性疗效提供了最有力的医学证明。此外，DXd在血浆中半衰期较短，HER2高特异性靶点与DXd适宜的细胞渗透性相结合，实现了精准递送，有助于降低全身暴露，控制脱靶毒性.

　　瑞康曲妥珠单抗采用人源化抗HER2单克隆抗体，通过含MC（马来酰亚胺己酰基）的四肽连接子MCGGFG与新型拓扑异构酶I抑制剂SHR9265偶联，DAR约为6。其载荷与连接子结合稳定，具有一定的脂溶性和膜通透性，可发挥旁观者效应。维迪西妥单抗采用人源化抗HER2单克隆抗体，通过可裂解连接子与微管蛋白抑制剂MMAE偶联，DAR约为4。与拓扑异构酶抑制剂机制不同，MMAE通过抑制微管聚合发挥作用，具有一定的膜通透性和旁观者杀伤效应。

　　Q2

　　在HER2低表达及超低表达晚期乳腺癌治疗领域，德曲妥珠单抗凭借DB-04和DB-06研究的突破性成果，已成为CDK4/6抑制剂经治后的重要治疗选择。与此同时，多款中国自研HER2 ADC也相继取得研究进展。结合循证证据，您如何解读不同HER2 ADC在HER2低表达人群中各自的疗效表现？

　　欧阳取长教授：在HER2低表达及超低表达晚期乳腺癌治疗领域，德曲妥珠单抗凭借DB-04和DB-06研究的突破性成果，已成为CDK4/6抑制剂经治后的重要治疗选择。

　　DB-04与DB-06两大国际多中心Ⅲ期临床研究，为德曲妥珠单抗构筑了完整且坚实的循证证据链。DB-04研究首次证实HER2 ADC可为HER2低表达晚期乳腺癌患者带来显著生存获益，奠定了其在化疗后人群中的标准治疗地位。DB-06研究进一步将治疗时机前移，聚焦于内分泌治疗失败后、尚未接受化疗的转移性HR阳性HER2低表达及超低表达患者。DB-06研究结果显示，意向治疗人群中位无进展生存期（PFS）超1年，长达13.2个月，是化疗组的1.6倍；客观缓解率（ORR）达57.3%，接近化疗组的2倍；且疗效不受内分泌治疗进展速度、肿瘤负荷及多种基因突变状态影响。更重要的是，HER2超低表达患者与HER2低表达患者获益趋势高度一致，中位PFS同样达到13.2个月，进一步验证了德曲妥珠单抗疗效的稳定性与可靠性，打破了既往HER2超低表达人群无精准靶向治疗可用的困境。

　　从临床价值来看，T-DXd凭借高级别的循证证据，为HER2低表达及超低表达患者提供了明确的治疗选择，尤其为内分泌治疗失败后、尚未接受化疗的患者带来了兼具强效缩瘤、长期生存获益和良好生活质量的双重治疗价值。这也提示临床，对既往检测为IHC 0的患者，重新进行病理判读、HER2状态检测或活检，具有重要的临床意义，有助于精准识别HER2低表达/超低表达潜在获益人群。

　　与此同时，多款中国自研HER2 ADC也在该领域取得了研究进展。维迪西妥单抗Ⅲ期研究（RC48-C012）评估了其在HER2低表达晚期乳腺癌中的疗效，研究共纳入377例患者，其中221例（58.6%）伴有肝转移。结果显示，维迪西妥单抗组与化疗组的中位PFS为5.62个月和2.60个月（HR=0.43）。基于该研究，维迪西妥单抗已获批HER2低表达伴肝转移晚期乳腺癌适应症，为肝转移患者提供了治疗新选择。瑞康曲妥珠单抗在HER2低表达晚期乳腺癌中开展了Ⅰ期探索性研究并取得初步进展。目前该药物在HER2低表达领域的Ⅲ期研究正在进行中，但该研究未覆盖HER2超低表达人群，未来该药物更确切的疗效获益以及对HER2超低表达患者的治疗潜力仍有待更多数据加以验证。

　　Q3

　　不良反应的规范管理是新型抗肿瘤药物临床应用中不可或缺的一环，直接影响治疗依从性与患者获益。请您结合不同HER2 ADC在不良反应谱上的差异，谈谈在临床管理中应重点关注哪些安全性问题？面对HER2低表达及超低表达晚期乳腺癌患者，您认为应如何对HER2 ADC进行科学、合理的排兵布阵？

　　杨谨教授： ADC药物的出现为乳腺癌治疗格局带来了全新变化，同时也对临床安全性管理提出了更高要求。德曲妥珠单抗的安全性特征在DB-04和DB-06研究中得到了充分验证。DB-06研究中，T-DXd组和化疗组≥3级药物相关不良事件发生率分别为40.6%和31.4%，显示出良好的安全性。在血液学方面，≥3级血液学不良反应发生率总体较低，最常见为中性粒细胞减少（20.7%）、白细胞减少（6.9%）和贫血（5.3%），相较于传统化疗已有一定程度的改善。消化道反应以恶心为主，但≥3级恶心发生率仅为1.6%，可通过预防性止吐有效管理，临床可采用NK-1受体拮抗剂联合5-HT3受体拮抗剂、地塞米松及奥氮平的四联方案进行控制。间质性肺病（ILD）总体发生率为11.3%，多数为1-2级，≥3级ILD发生率仅1.4%。在临床实践中，我们会对使用T-DXd的患者进行基线胸部CT平扫及肺弥散功能检查，以早期识别高危人群，并予以规范监测和分级处理。

　　值得注意的是，我中心已积累了超过200例T-DXd真实世界应用数据。在真实世界实践中，我们未观察到≥3级ILD事件，大部分患者通过影像学监测和有效管理均能安全、持续地接受治疗。无论HER2阳性还是HER2低表达人群，T-DXd的真实世界体验与临床研究结果高度一致，疗效确切，不良反应可管可控，临床管理路径已非常成熟。

　　瑞康曲妥珠单抗方面，根据HORIZON-X研究的Ⅰ期数据，接受治疗的患者中3-5级不良事件发生率达73.0%。任意级别治疗相关不良事件中，最常见的为中性粒细胞计数降低（77.8%）、贫血（73.7%）和白细胞计数降低（68.9%），临床可予以预防性长效升白对症处理，其间质性肺病发生率相对较低，为2.5%。此外，与T-DXd在HER2 阳性和HER2低表达晚期乳腺癌临床研究中5.4mg/kg均一剂量不同的是，瑞康曲妥珠单抗在HER2低表达人群中开展Ⅲ期研究的探索剂量为6.4mg/kg，在HER2阳性晚期乳腺癌临床研究中的剂量为4.8mg/kg。HORIZON-X研究的安全性数据显示，瑞康曲妥珠单抗的不良事件发生率在更高剂量下有所增高。例如6.4mg/kg剂量组≥3级中性粒细胞减低发生率为67.1%，高于4.8mg/kg剂量组30.4%的2倍。因此，在HER2低表达晚期乳腺癌中，瑞康曲妥珠单抗血液学不良事件的安全性管理非常重要。

　　维迪西妥单抗方面，RC48-C012研究的安全性数据显示，维迪西妥单抗组和化疗组≥3级治疗期间不良事件发生率分别为44.8%和80.0%。其常见不良反应包括肝功能异常、血液学毒性、胃肠道反应和周围神经病变等，临床需关注肝功能与神经毒性的全程监测与干预。

　　关于临床排兵布阵策略，基于当前循证证据与临床实践，对于HER2低表达及超低表达晚期乳腺癌患者的ADC药物选择，德曲妥珠单抗具有明确的临床优选地位。首先，DB-04与DB-06两项大型Ⅲ期研究充分证实了T-DXd在HER2低表达及超低表达人群中的显著生存获益，是目前该人群中证据最充分、等级最高的HER2 ADC。DB-06研究将治疗前移至非化疗人群并扩展至HER2超低表达人群，整体PFS达到13.2个月，T-DXd也是目前唯一在HER2低表达及超低表达晚期乳腺癌中取得中位PFS超过一年的HER2 ADC。亚组分析显示，无论患者既往内分泌治疗的无进展生存期（<6个月、6-12个月或>12个月）、是否存在多发内脏转移，以及PIK3CA/AKT1/PTEN等基因突变状态如何，T-DXd的疗效均不受影响。其次，经过多项大型临床研究与广泛真实世界应用验证，T-DXd的不良反应谱清晰，临床管理路径成熟。第三，NCCN、ESMO及国内CSCO、CBCS等权威指南一致推荐T-DXd用于HER2低表达晚期乳腺癌的治疗。ABC8晚期乳腺癌国际共识明确提出，对于激素受体阳性、HER2低表达晚期乳腺癌患者，T-DXd可作为内分泌治疗进展后的细胞毒性一线治疗选择（证据等级I/A，共识支持率接近90%）。第四，基于上述循证证据，T-DXd治疗HER2低表达晚期乳腺癌的适应症已纳入国家医保目录，药物可及性显著提高。同时，基于DB-06研究结果，T-DXd成为当前唯一获批HER2超低表达适应症的ADC。这一适应症的获批也推动了病理科将“IHC 0伴细胞膜染色”纳入常规病理报告，为内分泌治疗失败后的HR+晚期乳腺癌患者提供了精准、可及的治疗选择。

　　关于T-DXd治疗进展后的策略，目前国际上尚无标准答案。DB-04和DB-06研究中，T-DXd进展后患者大多接受化疗。临床亦可考虑机制不同的ADC药物（如TROP2 ADC），但真实世界数据显示序贯第二种ADC的疗效通常有限。不同载荷可能在一定程度上克服T-DXd所致的耐药，针对T-DXd治疗后进展的人群，同样靶向HER2但搭载新型载荷（如艾立布林）的ADC也在积极展开探索研究。此外，基础研究提示，对于T-DXd进展后的患者，有必要再次活检，评估HER2表达是否缺失或HER2膜抗原是否存在内化，这将是未来新的挑战方向。

　　专家简历

　　孙涛 教授

　　辽宁省肿瘤医院

　　辽宁省肿瘤医院乳腺内科主任、博导

　　国务院特殊津贴专家、二级教授

　　辽宁青年名医、“兴辽”领军人才

　　中国抗癌协会肿瘤标志物专委会副主委

　　中国抗癌协会肿瘤异质性与个体化治疗专委会副主委

　　中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委

　　中国抗癌协会多发和不明原发肿瘤专委会常委

　　中国抗癌协会乳腺癌专委会委员

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）肿瘤心脏病学专委会副主委

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会常委

　　中国医药教育协会乳腺疾病专委会副主委

　　中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会副主委

　　辽宁省抗癌协会化疗专委会主任委员

　　辽宁省药学会抗肿瘤药物专委会主任委员

　　辽宁省药学会药物临床评价研究专委会副主委

　　欧阳取长 教授

　　湖南省肿瘤医院

　　湖南省肿瘤医院乳腺内科主任，二级主任医师，医学博士

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专家委员会常务委员

　　中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员

　　中国医师协会肿瘤专业委员会乳腺癌学组常务委员

　　国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员

　　国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员

　　湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长

　　《中华肿瘤杂志》通讯编委

　　《肿瘤药学》副主编

　　杨谨 教授

　　西安交通大学第一附属医院

　　西安交通大学第一附属医院癌症中心主任

　　肿瘤精准研究中心主任

　　医学博士 主任医师/教授 博士生导师

　　中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

　　中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会常务委员

　　中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常务委员

　　国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员

　　中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

　　中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员

　　中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员

　　陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员

　　陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员

　　西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员

　　陕西省五一巾帼标兵

　　美国马里兰大学Marlene and Stewart Greenbaum 肿瘤中心访问学者

　　主持国家自然科学基金面上项目5项

　　获得陕西省科技进步奖2项，高校科技进步奖2项