循证发表！DPNP「强效镇痛+神经保护」的联合治疗新策略 克利加巴林联合方案临床研究成果见刊国际期刊

　　糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的微血管并发症之一，其中糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）发生率约30%，以肢体远端对称性疼痛，包括麻刺、针刺等感觉异常为主要表现，严重影响患者睡眠、情绪与生活质量，也是导致糖尿病患者足部溃疡、残疾乃至截肢的重要危险因素。虽然在临床实践中，DPNP患者的治疗会选择将镇痛药物与神经营养、抗氧化应激及醛糖还原酶抑制剂类药物联用[1]，既可缓解疼痛，又能保护神经，但循证证据有限。因此，近期发表的一项多中心、随机、阳性对照Ⅱ期临床试验（NCT06122012），系统评价了克利加巴林（Crisugabalin，HSK16149）联合乙酰左卡尼汀（ALC）对比α 硫辛酸（ALA）联合ALC治疗中国成人DPNP患者的疗效与安全性，为临床优化DPNP治疗策略提供了高级别循证依据。该研究成果相关论文《Crisugabalin Combined with Acetyl-Levo-Carnitine for Diabetic Peripheral Neuropathic Pain: A Phase 2 Randomized Controlled Trial》已经在《Journal of Pain Research》期刊正式发表。该研究由河南科技大学第一附属医院姜宏卫教授牵头，全国多家医院共同参与完成。

　　研究设计与方法严谨规范

　　本研究为16周、多中心、随机、开放标签、阳性对照Ⅱ期试验。研究于2023年6月-2024年2月完成，共纳入137例DPNP病程≥6个月、基线24小时VAS疼痛评分40–90mm的中国成年患者，按 1:1 随机分为两组：

　　☆ 试验组：ALC 0.5 g TID + 克利加巴林20 mg BID，治疗12周

　　☆ 对照组：ALC 0.5 g TID + ALA（注射剂）0.6g QD 1周序贯ALA（片剂）0.6g QD，共12周

　　主要终点为第12周平均每日疼痛评分（ADPS）较基线变化，次要终点包括睡眠干扰评分（ADSIS）、简式麦吉尔疼痛问卷（SF MPQ）、生活质量评分（EQ 5D 5L），安全性评估涵盖治疗期间不良事件（TEAE）、实验室检查、心电图及生命体征。统计分析以全分析集（FAS）为主要集。

　　疗效数据确切：镇痛、睡眠、生活质量全面获益

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　　主要终点：镇痛疗效显著，降幅远超对照组

　　治疗12周后，两组ADPS均较基线显著下降，克利加巴林联合治疗的试验组镇痛效果显著优于对照组：

　　试验组ADPS最小二乘均值（LSM）变化： 4.0（95%CI： 4.405， 3.620）

　　对照组ADPS 最小二乘均值（LSM）变化： 2.1（95%CI： 2.505， 1.706）

　　组间LSM差异： 1.9（95%CI： 2.458， 1.357），P<0.0001，95% CI上限<0

　　图1 治疗12周，ADPS较基线变化

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　　起效快速且疗效持续稳定

　　两组均在治疗第1周即显现早期镇痛效应，自治疗第3周起至12周，克利加巴林联合治疗的试验组在所有时间点的ADPS下降幅度均显著大于对照组。

　　图2 在12周研究周期内，试验组与对照组的疼痛缓解变化趋势

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　　疼痛应答率：更高比例患者达到临床满意镇痛

　　第12周时，试验组疼痛应答比例显著更高：

　　ADPS较基线下降≥30%： 试验组83.8% vs 对照组 55.4%（P=0.0002）

　　ADPS较基线下降≥50%： 试验组77.9% vs 对照组 32.3%（P<0.0001）

　　ADPS≤3分（轻度/无痛）：试验组75.0% vs 对照组 32.3%（P<0.0001）

　　提示克利加巴林联合ALC可使超3/4的患者达到轻度疼痛及以下，临床获益明确。

　　图3 治疗12周，ADPS应答率

　　图4 第12周，ADPS≤3分（轻度/无痛）：试验组75.0% vs 对照组 32.3%（P<0.0001）

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　　次要终点：睡眠与生活质量显著改善

　　试验组在睡眠干扰、疼痛多维评估及生活质量方面均显著更优：

　　日均睡眠干扰评分（ADSIS）LSM变化：试验组 3.8 vs对照组 2.2（P<0.0001）

　　SF MPQ VAS 评分改善：试验组 40.2 vs 对照组 21.6（P<0.0001）

　　EQ 5D 5L 生活质量评分提升：试验组25.1 vs 对照组 16.4（P<0.0001）

　　显示该治疗方案不仅镇痛，同时可显著改善DPNP相关睡眠障碍，全面提升患者生活质量。

　　图 5 a.第12周日均睡眠干扰评分（ADSIS）较基线的组间差值，b.基线至第 12 周日均睡眠干扰评分（ADSIS）变化趋势（*P<0.05；**P<0.001；***P<0.0001），c.第12周简式麦吉尔疼痛问卷（SF MPQ）视觉模拟评分（VAS）较基线的组间差值，d.第12周简式麦吉尔疼痛问卷（SF MPQ）疼痛评分指数（PRI）较基线的组间差值，e.第12周欧洲五维健康量表（EQ 5D 5L）评分较基线的组间差值

　　安全性特征良好，整体可控可管理

　　两组整体安全性良好，不良事件以轻至中度为主，无治疗相关死亡，无新增非预期安全性信号。试验组最常见TEAE为头晕、嗜睡，与克利加巴林已知药理作用及既往研究一致，未因联合用药出现安全性风险升高。

　　机制合理性与临床价值

　　克利加巴林为第三代钙离子通道调节剂，体外活性约为普瑞巴林的23倍，减少神经元钙离子内流，从而减少谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质等兴奋性神经递质的释放，达到快速缓解神经病理性疼痛的效果，且无需剂量滴定；乙酰左卡尼汀可促进神经能量代谢、抗氧化、改善神经传导并促进神经保护。二者联用实现强效镇痛+神经保护的协同机制，更契合 DPNP“疼痛+神经损伤”的病理特点。

　　本研究是首个针对克利加巴林联合方案治疗DPNP的Ⅱ期随机对照试验，在中国人群中证实该方案疗效优效、起效快、获益全面、安全性可控，为DPNP联合治疗提供了高质量证据。

　　通讯作者点评

　　Author Comments

　　作为中国大陆的第三代钙离子通道调节剂创新药，克利加巴林通过联合乙酰左卡尼汀，为糖尿病性周围神经病理性疼痛（DPNP）患者带来新治疗方案的选择。经12周治疗，可显著降低日均疼痛评分、大幅提升镇痛缓解率，快速且持续改善疼痛、睡眠障碍与整体生活质量，疗效显著优于α 硫辛酸联合乙酰左卡尼汀方案；整体安全性良好、不良事件可控，未出现新增安全风险。该方案以 “强效镇痛 + 神经保护” 双重机制实现协同获益，广泛适用于DPNP患者。本研究成果充分彰显中国原研创新药的硬核实力，以中国原研力量守护国人健康、以期惠及全球患者。

　　姜宏卫 教授

　　● 主任医师，现任河南科技大学第一附属医院副院长

　　● 中南大学湘雅医学院内科学博士，博士生导师，内分泌科学术带头人

　　● 担任中国1型糖尿病联盟副主席

　　● 中国医师协会中西医结合医师分会内分泌与代谢病学专业委员会常务委员等学术职务

　　● 承担2项国家自然科学基金，参与1项国家重大专项和3项国家科技支撑计划项目

　　● 参与国际及国家级多中心临床研究44项，发表SCI及核心期刊论文60余篇

　　● 获“全国卫生计生系统先进工作者”“河南省学术技术带头人”等荣誉称号