FDA视角下的冻干工艺常见缺陷和监管期望

　　FDA CDER的专家Steve Rhieu进行了一场题为《冻干技术在制药生产中的应用：缺陷、控制策略和监管期望》专题报告，清晰传递出冻干是复杂、容易出问题的关键单元。相关行业需深刻的理解冻干并不简单的只是去除水的过程（部分早期书籍文章中，到冻干这个步骤，就一句话“将其冻干”），极易造成行业认知偏差。对制药企业而言，仅保障冻干设备稳定运行，远不足以满足合规与质量管控要求。

　　这份权威报告为国内制药行业带来重要借鉴价值。现阶段国内CDE公开审评资料中，针对冻干工艺缺陷的解读较少。偶尔药企客户前来咨询冻干相关工艺问题，但现有审评相关表述晦涩难懂，企业难以精准理解，更无法针对该缺陷去做相应的整改。依托本次FDA报告，东富龙同步升级冻干工艺培训内容。我们已设立独立章节，系统解析冻干工艺典型缺陷，梳理监管核查核心关注点。今天东富龙将重磅出击，用自己矛，攻自己的盾，如果已知缺陷有哪些，需要准备哪些工作，才能无懈可击。

　　此报告梳理归纳了三大类冻干工艺典型缺陷，相关内容在往期培训中均有完整拆解。本期我们将立足监管核查视角，对上述风险点再次重点剖析、重申管控要求。

　　地基环节—冻干制剂处方的特异性问题

　　我们常说的一句话，万物皆可冻干，但无菌冻干粉针属于高风险制剂品类，并不是所有的制剂处方都适配冻干工艺。很多从液体制剂转到冻干制剂的产品，由于没有充分理解冻干的特点，选择不适合冻干的辅料，没有考虑辅料的塌陷温度、玻璃化转变温度，以及各个辅料之间对于结晶行为的影响；更有甚者选择了不适宜的浓度，装量以及内包材，给冻干过程本身带来了很多难题和风险。

　　比如近期发生频率很高的爬壁问题，均是到生产环节才发现问题，忽视了这本是在处方研究的时候需要规避的风险。

　　核心环节—冻干工艺开发不足

　　这个核心环节实际上很符合审评逻辑。在审评过程中，如果发现样品有局部熔融、塌陷、水分偏高、溶解情况较差问题的时候，此缺陷很容易发现。很多实际案例下，类似的问题并不总能被发现，或者可以通过剔除残次品的方式安稳度过。然而，隐藏在工艺开发不足背后的风险并没有被识别和认真对待。所以对于冻干来说，批次内、批次间的均一性，是一个房间里面的大象，所有人都能看到，但是……

　　落地环节—冻干工艺放大的理解不足

　　这是一个非常关键的监管信号，小试或者中试的冻干工艺不能简单的复制到商业批。冻干工艺放大涉及到设备性能差异（升华负荷、冷阱能力、传热系数、前箱压力控制逻辑等等），环境差异（小试阶段的常规环境和生产阶段的无菌环境差异造成的结晶情况、真空控制等差异）；以及是否明确的了解升华终点判断的正确方法等等……细节很多，如果没有充分的理解将面临很多风险。同样的，如果深刻理解这个过程，放大转移也可以很丝滑。

　　FDA视角下的冻干工艺科学化

　　东富龙在培训的时候做过统计，对于一个制剂的冻干工艺开发全流程划分一个100%的进度条，与每位参加培训的药企老师进行交流，梳理客户企业现有内部情况即关于其产品冻干工艺开发的阶段，情况不出所料，很多都是在前20%的阶段。该阶段内，大家追求的还只是，重复冻干了三批，验证产品外观合格、水分合格，于是确认了这一条“已验证”的工艺曲线。而在这个过程中，FDA更希望看到的是科学严谨的工艺获得过程，同时对于一次升华终点是怎么判断的？产品温度和隔板接近是否就代表干燥结束（因为该观念太深入人心，所以必须重点列出来）？以及正确的放大转移策略是什么？目前大家只是在20%这个阶段的原因是因为大多数的过程都是靠经验。当然，FDA反对的不是经验，而是没有数据支撑的经验，全靠试错法得到的结果并不可靠。

　　FDA的报告中提出的监管期待也是非常明确的：要降低冻干过程的不确定性，明确干燥终点判断（要用正确科学的方式），采用合适的PAT工具，提高失效模式的可检测性，并与ICH Q9质量风险管理思路相一致。

　　东富龙检测技术服务

　　东富龙检测技术一直秉持的原则也是通过培训，增强冻干系统的用户对于这一关键步骤的深刻理解。通过专业的服务，提供确定的研究报告和冻干失效模式的建立、提供工艺开发和放大的方案和报告。通过我们的努力，让每个冻干人都可以毫不费力的完成冻干这个事。