聚焦工程化免疫细胞与细胞治疗，小优研文萃”带你拆解高分文献，一览前沿突破！

　　本期【小优研文萃】聚焦工程化免疫细胞与细胞治疗，精选 4 篇高分前沿文献，覆盖装甲型 CAR-T、体内现货 CAR-T、肿瘤微环境免疫重塑、代谢靶向纳米免疫疗法，下面逐一拆解论文核心思路与实验发现。

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　　【IF 56.1】 靶向GPC3的dnTGFβRII装甲型CAR-T细胞用于肝细胞癌治疗

　　文献综述

　　该研究研究是装甲型 CAR-T 疗法在实体瘤（尤其是肝癌）中的一项重要概念验证。它表明，通过 dnTGFβRII 改造来对抗 TGFβ 介导的免疫抑制，是一种可行且具有临床潜力的策略。尽管中位 PFS 和 DOR 仍有限，但考虑到患者的难治性背景，其 ORR 和 OS 数据为后续研究（如联合治疗、优化 CAR 设计或用于更早线治疗）奠定了基础。

　　文献标题：GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma

　　发表期刊：《Nature》（IF=56.1）

　　DOI：10.1038/s41586-026-10786-z

　　发表时间：2026年7月15日

　　STARTER支持产品：CD3 epsilon Recombinant Rabbit mAb (Alexa Fluor 594 Conjugate) (S-241-49)# S0B0217

　　研究思路

　　阻断TGFβ抑制信号释放GPC3 CAR-T

　　抗肿瘤活性：从假设到首次人体试验

　　1、GPC3 CAR-T在肝癌中为何疗效受限：肝细胞癌高表达GPC3，是CAR-T的理想靶点，但既往临床试验缓解率有限。研究聚焦肿瘤微环境中的TGFβ——它能强效抑制T细胞增殖、效应功能及浸润。由此提出假设：阻断TGFβ抑制，可能释放CAR-T的抗肿瘤活性。

　　2、用dnTGFβRII给CAR-T“装甲”：团队构建了C-CAR031：一种GPC3特异性、表达显性负性TGFβ受体II（dnTGFβRII） 的装甲型CAR-T细胞。dnTGFβRII可竞争性结合TGFβ，阻断其抑制信号，相当于给CAR-T穿上“防弹衣”。经临床前验证其增强的抗肿瘤活性后，进入临床转化阶段。

　　3、首次人体试验与耐药机制探索：聚焦Notch激活的细胞效应，证明其诱导Notch2依赖的cDC2亚群分化（ESAM 、IL-23分泌），通过过继转移实验进一步证实该亚群可选择性扩增Th17和Tfh细胞，最终转化为抗原特异性抗体滴度升高和攻毒保护力增强，并在人源DC中验证了机制的保守性。

　　实验结果及图片

　　安全性可控，毒性谱符合CAR-T预期：36例中CRS发生率94.4%，以1~2级为主，仅5.6%为3级；未见剂量限制性毒性、ICANS或IEC-HS，毒性谱与CAR-T预期特征相符，无新的不可控安全信号。

　　重度经治人群显示明确抗肿瘤活性：重度经治人群中ORR达44.4%，靶病灶中位最佳缩小41.6%，中位PFS 4.2个月，中位OS 14.2个月，显示明确抗肿瘤活性。

　　耐药机制初探为后续优化提供方向：GPC3抗原丢失与肿瘤微环境TGFβ水平升高，可能是C-CAR031耐药或疾病进展的重要原因，为后续优化设计提供方向。

　　总结：本研究证实，靶向GPC3并共表达dnTGFβRII的CAR-T细胞C-CAR031在晚期肝癌中疗效显著（ORR 44.4%），且安全性可控，耐药主要源于GPC3抗原丢失和肿瘤高TGFβ水平。

　　斯达特CD3 epsilon偶联抗体在流式中以CD3ε设门圈定CD3 T细胞，为后续分析建立可靠的T细胞门控基础。在CAR-T研究中，该门控用于计算CAR CD3 双阳性比例以评估转导效率；在CD3 门内搭配CD45RO/CD62L及PD/LAG-3/TIM-3等标志物，细分记忆与耗竭亚群；结合死活染料和CFSE/CellTrace稀释实验，评估增殖与存活状态。AF594通道光谱友好，适合多色面板搭配，确保各项指标锚定于真实T细胞群体。

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　　【IF 52.5】体内BCMA CAR-T疗法在复发/难治性多发性骨髓瘤中的长期随访

　　文献综述

　　复发/难治多发性骨髓瘤（MM）可选方案有限，靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）的 CAR-T 疗效确切，但一人一批的制备周期长、费用高。美国真实世界研究中，列入商业 BCMA CAR-T 名单的患者 12 个月内真正用上药的比例不足 40%，等待期间死亡率达 26%。体内 CAR-T 用病毒或非病毒载体把 CAR 直接递送到体内 T 细胞，无需白细胞分离和淋巴细胞清除，成为可即时给药的现货型疗法。ESO-T01 是一款靶向 BCMA 的体内 CAR-T，团队此前报告的 4 例患者随访最长仅 3 个月，长期安全性与缓解持久性未知。本文把随访延长到 15 个月，更新迟发不良事件与缓解持久性。患者血清细胞因子与趋化因子的多重定量由乐备实 LabEx 提供的 Luminex 40 因子检测服务完成，助力研究者锁定淋巴细胞早期消失的趋化因子驱动机制。

　　文献标题：Extended follow-up of in vivo BCMA CAR-T therapy in relapsed/refractory multiple myeloma

　　发表期刊：《Nature Medicine》（IF=52.5）

　　DOI：10.1038/s41591-026-04704-z

　　发表时间：2026年10月

　　LabEx服务产品：人趋化因子/细胞因子-40因子检测服务-拼板# LXLBH40-X

　　研究思路

　　1、研究设计：单臂、开放标签首次人体研究，纳入 4 例复发/难治 MM 患者，基线均有直径超过 5 cm 的髓外包块。ESO-T01 单次静脉输注 0.2×10 转导单位，不做白细胞分离与淋巴细胞清除；后 3 例在输注前 1 小时预防性给予地塞米松 20 mg。

　　2、终点设置：主要终点为安全性与耐受性，次要终点为疗效、药代动力学与药效动力学，探索性终点为免疫原性与载体脱落。

　　3、机制探索：监测淋巴细胞亚群、B 细胞再生障碍与 T 细胞免疫表型；输注前、输注后 6 小时、2 天采血，用 Luminex 多重检测血清细胞因子和趋化因子，解释淋巴细胞骤降原因。该检测由 LabEx 提供的人趋化因子/细胞因子40 因子检测服务完成。

　　4、探索性分析：检测抗 VSVG 抗体与抗 CAR 抗体，并分析扩增高峰期的整合位点。

　　实验结果及核心发现

　　安全性。4 例全部出现双相细胞因子释放综合征（CRS，1–3 级）与 ≥3 级血液学毒性，1 例出现 1 级神经毒性（ICANS），均获控制；15 个月随访期内未见免疫原性或整合相关毒性。低丙种球蛋白血症见于 3 例，2 例 3 个月内 B 细胞恢复，另 2 例再生障碍超过 3 个月。

　　疗效。客观缓解率 100%（2 例严格完全缓解、2 例部分缓解），1 例维持缓解 15 个月，中位无进展生存期 4.0 个月（3.0–15.0）。3 例分别在输注后 5、3、3 个月复发或进展，均伴髓外受累，接受挽救治疗仍死于感染、疾病进展和颅内出血。2 例复发与 CAR-T 转阴同步，1 例脑脊液中 CAR-T 持续存在仍未清除肿瘤。

　　淋巴细胞早期消失的机制。输注后数小时内全部患者淋巴细胞一过性下降，中性粒细胞与血小板不变。Luminex 检测基线、输注后 6 小时和 2 天血清发现，CXCL9、CXCL10、CXCL11、CX3CL1、CCL17、CCL19、CCL20、CCL22 等趋化因子 6 小时升高 100–1000 倍，与淋巴细胞骤降同步，第 2 天多数回落（图 3d）；扩展数据图 4c 中 IL-2、IL-6、IL-8/CXCL8、IL-10、IFN-γ、TNF-α、GM-CSF 等 16 种因子规律相同。

　　免疫原性与基因毒性。抗 VSVG 抗体在 2 例基线可检出、输注后轻度升高，抗 CAR 抗体普遍低水平。整合位点以第 17 号染色体为主，肿瘤相关克隆占比不超过 3%，无克隆扩增。

　　图 3d 患者输注前（D0）、输注后 6 小时、2 天血清中 CXCL9、CXCL10、CXCL11、CX3CL1、CCL17、CCL19、CCL20、CCL22 的动态变化（Luminex 多重检测）

　　扩展数据图 4c 输注前、输注后 6 小时、2 天血清中 IL-2、IL-6、IL-8/CXCL8、IL0、IFN-γ、TNF-α、CXCL1、CXCL2、Eotaxin/CCL11、Eotaxin-2/CCL24、Eotaxin-3/CCL26、CCL1、MCP-3/CCL7、MCP-1/CCL2、IL-16、GM-CSF 等 16 种因子的动态变化

　　总结：这项研究给出目前体内 CAR-T 最长的随访数据：15 个月。4 例患者全部获得客观缓解，1 例维持严格完全缓解 15 个月，随访期内未出现免疫原性或整合相关迟发毒性。不足同样清楚：中位无进展生存期仅 4.0 个月，3 例复发或进展者均伴髓外病变或脑脊液受累，基线负荷高、T 细胞质量差，脑脊液中的 CAR-T 压不住局部肿瘤。基线负荷最低、扩增期未用糖皮质激素的那例患者，CAR-T 保留初始和中央记忆表型并二次扩增，提示宿主因素对长期缓解的影响可能大于载体本身。研究样本量小，结论需更大规模前瞻性研究验证。研究中血清因子定量由乐备实 LabEx 提供的 Luminex 40 因子检测服务完成，助力机制确认，也为 CAR-T 相关 CRS、ICANS 与免疫重建研究留下可复用的检测方案。

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　　6Ckine/CCL21,BCA-1/CXCL13,CTACK/CCL27,ENA-78/CXCL5,Eotaxin/CCL11,Eotaxin-2/CCL24,Eotaxin-3/CCL26,Fractalkine/CX3CL1,GCP-2/CXCL6,GM-CSF,GRO-α (Gro-a/KC/CXCL1),Gro-β/CXCL2,I-309/CCL1,IFN-γ,IL-1β,IL-2,IL-4,IL-6,IL-8/CXCL8,IL-10,IL-16,IP-10/CXCL10,I-TAC/CXCL11,MCP-1/CCL2,MCP-2/CCL8,MCP-3/CCL7,MCP-4/CCL13,MDC/CCL22,MIF,MIG/CXCL9,MIP-1α/CCL3,MIP-1δ/CCL15,MIP-3α/CCL20,MIP-3β/CCL19,MPIF-1/CCL23,SCYB16/CXCL16,SDF-1α+β/CXCL12,TARC/CCL17,TECK/CCL25,TNF-α

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　　【IF 28.4】靶向TREM2 巨噬细胞：破解免疫屏障驱动的肝内胆管癌细胞治疗抵抗

　　文献综述

　　近期发表于《Cancer Communications》（IF=28.4）的研究报道，靶向TREM2 和TIMD4 巨噬细胞为重塑肝内胆管癌（ICC）免疫微环境、增强PD-1阻断疗效提供了新思路。该研究揭示TREM2 巨噬细胞在ICC肿瘤核心富集，通过PLAU-PLAUR轴促进肿瘤侵袭，并在肿瘤边界诱导POSTN 肌成纤维细胞癌相关成纤维细胞（myCAF）形成物理免疫屏障，限制CD8 T细胞浸润；同时通过TNFSF13B等分子促进Treg活化及CD8 T细胞耗竭，介导免疫抑制。靶向TREM2联合PD-1阻断可显著抑制ICC进展并延长生存。研究中，优爱产品IL-2（UA040171） 用于T细胞与巨噬细胞的体外培养与功能实验，为阐明TREM2 巨噬细胞调控Treg分化及CD8 T细胞耗竭的机制提供了关键实验模型。

　　文献标题：Targeting TREM2 and TIMD4 Macrophages Reprograms the Tumor Microenvironment and Enhances PD-1 Blockade Efficacy in Intrahepatic Cholangiocarcinoma

　　发表期刊：《Cancer Communications》（IF=28.4）

　　发表时间：2026年10月

　　DOI：10.34133/cancomm.0056

　　UA支持产品：IL-2 Protein, Mouse # UA040171

　　研究思路

　　TREM2 巨噬细胞通过PLAU-PLAUR

　　轴及免疫屏障形成驱动ICC免疫抑制

　　1、通过对16例ICC患者肿瘤、癌旁及边界组织进行单细胞RNA测序和空间转录组测序，系统刻画巨噬细胞异质性，鉴定出TREM2 巨噬细胞在肿瘤核心富集、TIMD4 巨噬细胞在癌旁富集，并结合临床队列及Trem2敲除小鼠验证TREM2 巨噬细胞与不良预后及肿瘤进展的相关性。

　　2、通过CellPhoneDB配体-受体分析、体外共培养及分子实验，发现TREM2 巨噬细胞通过PLAU-PLAUR轴促进ICC细胞侵袭迁移；在肿瘤边界，TREM2 巨噬细胞通过EREG-EGFR、PDGFB-PDGFRB等信号诱导肝星状细胞转化为POSTN myCAF，形成物理免疫屏障，限制CD8 T细胞向肿瘤核心浸润。

　　3、通过体外巨噬细胞-T细胞共培养、流式细胞术及RNA测序，证实TREM2 巨噬细胞通过TNFSF13B等分子促进naive CD4 T细胞向Foxp3 Treg分化并上调BATF表达，同时诱导CD8 T细胞PD-1表达及功能耗竭；TIMD4 巨噬细胞亦抑制CD8 T细胞毒性，但主要作用于癌旁区域。

　　4、在Kras-P19及Yap-Akt诱导的ICC小鼠模型中，比较抗Trem2、抗Timd4、抗Pd-1单药及联合治疗的疗效，发现抗Trem2联合抗Pd-1可协同抑制肿瘤生长、延长生存，且安全性良好，为ICC巨噬细胞靶向联合免疫治疗提供临床前依据。

　　实验结果及核心发现

　　TREM2 巨噬细胞在ICC肿瘤核心富集并预示不良预后：单细胞及空间转录组显示，TREM2 巨噬细胞主要富集于肿瘤组织，TIMD4 巨噬细胞富集于癌旁组织。TREM2高表达与ICC患者总生存期缩短、血管侵犯、淋巴结转移及临床分期进展显著相关。Trem2敲除或巨噬细胞特异性敲低可显著延缓Kras-P19及Yap-Akt诱导的ICC小鼠肿瘤进展并延长生存。

　　TREM2 巨噬细胞通过PLAU-PLAUR轴促进侵袭并形成POSTN CAF免疫屏障：TREM2 巨噬细胞高表达PLAU，通过PLAU-PLAUR轴促进ICC细胞迁移侵袭；在肿瘤边界，TREM2 巨噬细胞诱导肝星状细胞向POSTN myCAF转化，形成限制CD8 T细胞浸润的物理屏障。靶向清除myCAF或抑制FAP可减少胶原沉积并增加瘤内CD8 T细胞浸润。

　　TREM2 巨噬细胞促进Treg活化与CD8 T细胞耗竭：体外共培养证实，TREM2 巨噬细胞通过TNFSF13B促进naive CD4 T细胞向Foxp3 Treg分化并上调BATF，同时诱导CD8 T细胞PD表达、抑制其细胞毒性。Trem2敲除肿瘤中Treg比例及耗竭CD8 T细胞显著减少，naive CD8 T细胞比例增加。

　　靶向TREM2联合PD-1阻断显著增强抗肿瘤疗效：在ICC小鼠模型中，抗Trem2单药疗效优于抗Timd4，与抗Pd-1联用进一步降低肿瘤负荷、增加瘤内CD8 T细胞比例并减少PD-1 CD8 T细胞及Treg，显著延长生存期。抗Trem2联合抗Pd-1为最优治疗策略，且未观察到明显组织毒性。

　　总结：针对ICC免疫治疗耐药难题，该研究揭示TREM2 巨噬细胞在肿瘤核心富集，通过PLAU-PLAUR轴促进侵袭、诱导POSTN myCAF形成免疫屏障，并通过TNFSF13B促进Treg活化及CD8 T细胞耗竭，介导免疫抑制。靶向TREM2联合PD-1阻断可协同抑制ICC进展。优爱产品IL-2（UA040171） 用于T细胞与巨噬细胞的体外培养与功能验证，为阐明TREM2 巨噬细胞调控Treg分化及CD8 T细胞耗竭的机制提供了关键实验模型。该研究为ICC巨噬细胞靶向联合免疫治疗提供了新策略。

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　　【IF14.1】甲硫氨酸分配纳米调节剂靶向肿瘤干细胞并重塑抗肿瘤免疫

　　文献综述

　　肿瘤表观遗传异常驱动肿瘤恶性演进，肿瘤细胞高表达 Lat4 转运蛋白掠夺微环境甲硫氨酸，一方面维持自身甲基化修饰、肿瘤干细胞干性与化疗耐药，另一方面耗竭甲硫氨酸损伤 CD8 T 细胞功能，形成免疫抑制微环境。该研究构建奥沙利铂前药交联氟化聚阳离子纳米递送系统 ASFNP，共递送 siLat4 与奥沙利铂，通过沉默 Lat4 调控肿瘤甲硫氨酸分配，诱导免疫原性细胞死亡，抑制肿瘤干细胞，恢复浸润免疫细胞功能，在两种肺转移肿瘤模型取得显著抗肿瘤效果。爱必信（Absin）提供 AntiSLC43A2 (Lat4) 多克隆抗体（货号 abs100575），用于 Western blot 蛋白印迹与组织免疫荧光实验，成功检测细胞及肿瘤组织 Lat4 蛋白表达水平，获得 Lat4 蛋白沉默与组织原位表达的定性及半定量数据

　　发表期刊：《Adv Sci (Weinh)》（IF=14.1）

　　DOI：10.1002/advs.202415207

　　发表时间：2025年2月

　　Absin服务产品：Rabbit anti-SLC43A2 Polyclonal Antibody(Center) # abs100575

　　研究思路

　　1、科学问题：Lat4 介导肿瘤掠夺甲硫氨酸，造成表观遗传紊乱、肿瘤干细胞存活、免疫细胞失活，缺少 Lat4 特异性小分子抑制剂，亟需开发靶向 Lat4 的纳米治疗策略。

　　2、载体设计：构建氟化低分子量 PEI 载体，以奥沙利铂 (IV) 前药作为可降解交联剂，偶联 AS1411 核酸适配体，共包载 siLat4，实现肿瘤还原响应释药、靶向富集。

　　3、机制假设：纳米粒沉默 Lat4，减少肿瘤甲硫氨酸摄取；奥沙利铂诱导免疫原性细胞死亡；重新分配甲硫氨酸，抑制肿瘤干细胞、修复 CD8 T 细胞功能，构建完整免疫正反馈环路。

　　4、模型验证：B16F10、4T1 两种肺转移小鼠模型评价体内药效与安全性。

　　实验结果及图片

　　ASFNP 粒径约 100 nm，氟氟相互作用提升循环稳定性，肿瘤还原环境下释放 siRNA 与奥沙利铂，经小窝蛋白介导内吞进入肿瘤细胞，体内实现肿瘤靶向富集。

　　2. AS-F-NP 高效诱导肿瘤免疫原性细胞死亡，提升 ROS、CRT 膜外翻、HMGB1 释放，促进树突状细胞成熟。

　　AS-F-NP 高效诱导肿瘤免疫原性细胞死亡，提升 ROS、CRT 膜外翻、HMGB1 释放，促进树突状细胞成熟。

　　借助爱必信 Lat4 抗体（abs100575），WB 证实 AS-F-NP 显著下调肿瘤 Lat4 蛋白（图 4B-C）；免疫荧光证实肿瘤组织 Lat4 表达被抑制（图 5I-J、图 7E-F）PMC。肿瘤甲硫氨酸消耗下降，恢复 CD8 T 细胞 H3K79me2 修饰与 IFN-γ 分泌；下调 H3K4me3，抑制肿瘤干细胞 SOX-9、ALDH1 表达。

　　体内显著抑制肺转移灶，延长生存期，促进 CD8 T 浸润，M2 巨噬细胞向 M1 极化，减少耗竭 T 细胞，建立免疫正反馈；生物安全性良好。

　　总结：工作开发甲硫氨酸分配纳米调节剂，把代谢干预、表观调控、免疫原性化疗三者结合，不直接清除甲硫氨酸，而是通过抑制 Lat4 转运重塑肿瘤微环境中甲硫氨酸分布，同时抑制肿瘤干细胞、重建抗肿瘤免疫，为转移性肿瘤耐药提供新策略。爱必信 AntiSLC43A2 (Lat4) 多克隆抗体 abs100575 是本研究关键工具试剂，用于检测 Lat4 蛋白水平PMC，直观证明 siLat4 的体内外沉默效果，支撑 “Lat4甲硫氨酸表观免疫” 的核心机制，为同类甲硫氨酸代谢靶向研究提供可靠检测工具。

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