在第五届燃石精准诊疗生态峰会 “Biomarker驱动的创新研发：从探索到落地” 圆桌讨论中，嘉宾围绕biomarker的探索使用、新型药物的研发过程、伴随诊断的开发落地、全球商业落地等议题，发表战略思考、分享经验总结，为新药开发落地提供了宝贵的方向指导。

　　以下是该章节圆桌论坛的观点集锦，希望能为大家带来一些思考。

　　在双抗、IO、ADC、mRNA等百花齐放的抗肿瘤药物中，如何研发和寻找药物配对的biomarker是一个重要课题。请针对这些非常新的modality，从转化医学角度分享，如何探索可以在临床上使用的biomarker？

　　复宏汉霖伴随诊断负责人 胡震

　　创新药研发面对的是一片未知领域，即便有可参考的单靶点药物MOA，也可将其打造创新组合。Biomarker的探索首先需要研究疾病的固有特性，理解药物或疗法的核心假设和MOA，并在临床研究前布局药物有效通路的探索，力求在II期研究前得出相对可信的结论，以指导III期临床研究的biomarker策略。

　　但是创新靶点临床前数据和研究较少，且缺乏合适的肿瘤模型，验证工作常堆积至临床阶段。I期临床研究样本少、信号不明确，仍需要在II期研究中重复验证。总体来说，这部分工作是一个有关balance的重要课题，我们需要将研发成本和潜在发现价值之间进行平衡，并且针对不同产品和适应证采取差异化策略。

　　博锐生物临床药理&转化负责人 路敬涛

　　当前，我们可以很容易测定新modality的MOA，以及新的不同组分在体内的行为，我们最大的挑战在于如何在早期研究中了解新modality是否产生了新的MOA，是否带来新的创新疗效。

　　首先，我们希望能够在降低成本的情况下获得更多数据。其次，我们还希望更多大企业在后期研究中，能够使用燃石医学这样的创新平台进行modality研究，以便更多创新药企能够依据这些数据，在早期研究中进行可靠的探索性分析。

　　英派药业转化医学负责人 张聪聪

　　我主要从两个角度讨论biomarker的创新驱动。第一个是如何使用已有的biomarker进行创新。例如，在新辅助治疗中帮助病人选择是否使用药物，以及用药、停药时机。另一个维度是如何寻找全新的biomarker。以合成致死为例，合成致死biomarker的开发十分困难，它并非是阻滞两条平行通道的过程，而是一个细胞把“小坑”变成“大坑”的过程。用药会给细胞增殖杀伤带来小创伤，虽然不一定能致死，但是细胞内有些机制使其无法修复“小坑”而变成“大坑”，最终导致死亡。

　　Biomarker在早期研发中非常有趣且复杂，因为modality不同，我们无法用一句话说明怎么寻找一类biomarker。就合成致死而言，每个不同靶点所带来的“大坑”让细胞死亡的机制也不同。

　　三位专家的分享都表示需要从药物机理和疾病机制两方面考虑biomarker或者assay，那么药物是否真正在人体上达到了我们想要的效果，以及是否存在某些额外机制尚未发现，这仍需要与燃石医学这样的诊断公司合作，共同开发更加精准广泛的assay。假如我们拥有优秀的biomarker和assay，我们将如何在临床研发阶段使用呢？

　　美中抗癌协会执行委员 吕承

　　我们认为biomarker是一个非常有用的工具，ctDNA检测在脑脊液和血液中都拥有独特优势，比如可以重复采样、反映动态变化等。从开发角度来看，我认为药物开发必须回到临床，这比任何事情都重要。药物开发是一个综合性的过程，不要忽略疾病本身的发生、发展和抑制性。在检测疾病抑制性时，biomarker和基因检测等可以获得很多信息。

　　另外，无论是转化医学还是临床开发，临床上的样品非常宝贵，因此需要物尽其用。临床开发的top reminder是且做且珍惜，最后你会发现最宝贵的是样本，样本带来的数据会反哺到开发计划和开发结论中。

　　当前中国创新的biotech公司有很多技术平台，比如ADC、TCE、自免双抗等。我认为在开发伴随生物标志物时，一定要思考下一步的测试目的是什么，也要明确自己所开发的modality的临床定位。

　　辉瑞总监 乔萌

　　Biomarker的开发是一个“从放到收”的过程。早期我们会做很多探索性的biomarker，收集大量相关数据，采集来数据会作为变量输入到定量药理和系统生物模型中。这些模型在临床实践中经历从早期到I期、II期的持续优化，最终精准定位到1-2个真正具有指引性的biomarker。

　　跨国药企部门多、体系繁杂，但在这种矩阵式协作环境中，能拓宽思路、向他人学习。多学科团队从不同角度出发，以科学为导向，能共同实现目标，且他们做临床研究决策时，也会依据biomarker。

　　我个人认为biomarker非常复杂，我们现在推进的biomarker研究也各种各样，我们在努力寻找可以承接这样研究的实验室。建议国内搭建一个IVD企业合作网络，解决当前检测资源匹配的难题。

　　安进中国诊断策略负责人 姚鸣

　　我认为实现biomarker从临床前跨越到临床阶段，将研发计划与CDP完美结合至关重要。在很多情况下，我们首先需要确定compound CDP倾向所有人还是确定靶向人群，这取决于biomarker在整个临床阶段的定位。Biomarker有很多不同的定位，比如预测性的、监测性的，需要事先想好是否会走到CDx阶段、是否会有监管需求。

　　在进入临床后，biomarker的未来走向需要与CDP契合。因此，在临床阶段，无论是诊断团队还是转化医学团队，都需要与临床开发团队保持密切沟通交流，明确CDP整个compound在未来的开发过程中的定位是什么，以及靶向适应症是哪些。

　　在适应证上，只有深入理解疾病的特性，才能将我们想要做的biomarker与药物临床开发计划结合起来。

　　在对biomarker使用中，转化医学希望从机制角度寻找解决方案，临床则更多地使用适应性设计，从大网里慢慢筛选出可用的biomarker，最后精准定位到III期研究想要靶向的人群。在II期、III期研究完成后，药物有望获批，biomarker有望落地，这就涉及到了CDx的开发和落地相关话题。请问大家如何看待CDx？通常采取什么策略与实验室共同开发CDx？

　　复宏汉霖伴随诊断负责人 胡震

　　无论是做biomarker检测，还是CDx开发，都需要立足于患者未来临床使用。biomarker的探索和开发可以尽量使用多维度方法，但是开发所用的技术需要与伴随诊断适配。

　　在伴随诊断伙伴和平台的选择上，除了考虑临床应用，还需要考量合作方的商业落地的市场份额和可持续经营状态。包括未来几年内在全球不同地区的商业化策略、落地进展和既往成绩，燃石医学当前就具备健康的现金流。在进行这些考量后，我们能够选择的合作伙伴数量有限。

　　总体来说，我认为最重要的是选择一个好的合作伙伴。选择好伙伴后，在技术层面上如何实现都是可以解决和讨论的问题。

　　燃石医学创新中心研发副总裁 李冰思

　　我认为biomarker从创新到落地，是检测公司与药企伙伴共同成长走向成熟的过程。在biomarker的探索中，燃石医学注重创新且脚踏实地。

　　研究初期公司会广泛地从多维度收集数据，在收集过程中选择合适的biomarker和assay，并保持复杂assay在多个临床中心检测的稳定性。最后我们会平衡敏感性和特异性，在保持成本和运营精细度、稳定度迅速上升的情况下进行取舍，这需要早期研究人员决策。

　　很多研究会在初期嵌入非常fancy的技术或者处理，这些设想的落地过程没有捷径，需要诊断公司亲自摸排确认。

　　大家或多或少都与检测公司有过合作，无论是早期开发还是晚期CDx的落地，在这个过程中大家存在哪些痛点？对检测公司有什么样的期许？

　　英派药业转化医学负责人 张聪聪

　　从早期探索到落地有不同的挑战。在落地阶段，我们最大的痛点是在全球试验中，通常会遇到国内外不同vendor和技术方法之间协调的问题；早期开发挑战更大，主要集中在方法学方面。我们不确定自己对biomarker的了解程度有多深，所以总是怀疑在这件事情上是否值得投入。

　　安进中国诊断策略负责人 姚鸣

　　我认为对于biomarker或者诊断而言，永恒的痛点是样本不够多。我们在临床试验中只能接收有限的样本，组织只有这些，给燃石医学使用了剩下的就没有了。因此，我们能否从技术层面提高对样本的利用率。

　　辉瑞总监 乔萌

　　尽管当前中国医药行业进展突飞猛进，但仍然现在面临很多挑战，例如药品交叉验证问题受到影响、clinical sample或者disease matrix的获得可能会遇到障碍。我认为困难只是暂时的，相信这个领域会越来越好。

　　博锐生物临床药理&转化负责人 路敬涛

　　在既往的研发工作中，我们为了尽快上市药物，会先找到最敏感的人群，然后再扩大到PD-1低表达。在这种策略下，我们对biomarker公司的要求是对疾病深入理解，并且能够在产品、在不同领域给我们建议。

　　美中抗癌协会执行委员 吕承

　　我分享一下个人对于biomarker领域未来的展望。首先，之前我在一家美国上市的biotech公司工作时，非常果断地与燃石医学就肺癌项目进行了愉快的合作。当时我的想法非常朴素，中国需要一个符合临床诊疗和药物开发的FoundationOne，需要诊断公司、药企、监管机构等多方协作，推动精准医学从概念落地。

　　另外一个展望是，biomarker检测向非肿瘤领域拓展。例如，自免疾病，这类患者与肿瘤患者不同，需更有效的检测手段及适配的检测耐受力。我坚定支持基于biomarker与CDx的精准医学，期待大家在生态环境中相互合作。

　　复宏汉霖伴随诊断负责人 胡震

　　我认为诊断公司或者检测公司应该专注于自己的赛道做深耕，而不是拓展不同的赛道。出海是复宏汉霖很大的痛点。作为一家中国公司，复宏汉霖早期研究以中国为主，当我们产品进入II期、III期临床，产生出海需求时，国内的合作伙伴更多地覆盖了中、美、日、欧等大型major区域，无法满足我们对南美、东南亚等地区的拓展需求，导致企业被迫更换原本磨合地很好的合作方，并且支付高昂的桥接费用。

　　我们不希望更换合作方，希望合作方能够跟随企业一起出海，走向全球化。目前国内公司在出海这方面仍然一些短板，还需要时间布局新兴国际市场。

　　燃石医学创新中心研发副总裁 李冰思

　　面对当前产品研发和海外落地的难点，燃石医学也在积极进行战略布局，在出海和biomarker检测海外部署上给予了充足的预算投入，并且已在主要监管区域推动试剂盒审批、实验室及生信流程复现等。但过程受合规、中美关系等影响，仍然需要一些时间去处理各种问题。

　　Biomarker技术从探索到落地，再到海外推广，是一个很漫长的过程，每一步都需要巨大的耐心。我们希望将事情做好，并且在这个过程之中怀抱着脚踏实地的匠人精神和认真对待的敬畏之心。

　　此次圆桌论坛大家提出了许多行业期许和痛点。一是希望中心实验室能用更少的检体实现更加精准、广泛的检测，同时兼顾较低成本、快速周转于全球覆盖；二是受美国生物安全法案的影响，中美临床试验的基因组数据无法直接整合分析，需要第三方进行解决。

　　今天我们聊了很多有意义的话题，也给出了很多建议。感谢大家的分享，未来这些宝贵建议的落地，必将助力行业进入更好的发展阶段。

　　关于燃石医学

　　燃石医学（纳斯达克代码：BNR）成立于2014年，公司使命为“用科学守护生命之光”，专注于开发创新可靠、具有临床价值的癌症伴随诊断与早检产品。公司业务及研发方向主要覆盖：1）癌症患病人群精准医学检测；2）全球抗肿瘤药企的生物标志物和伴随诊断合作；3）基于液体活检的多癌种早检。燃石医学于2018年7月获国家药品监督管理局（NMPA）颁发的中国肿瘤NGS检测试剂盒第一证，在体外诊断领域具有里程碑式意义。实验室获得广东省临检中心颁发的 “高通量测序实验室”技术审核，同时获得美国CLIA、CAP和ISO15189实验室质量体系资质认证。公司将继续致力于开发创新可靠的癌症精准检测产品，推动癌症精准医疗领域的发展。