Claudin 18.2作为胃癌治疗领域的重要突破，推动了治疗靶点从传统致癌驱动因子向非致癌驱动因子领域的延伸。目前，针对该靶点的治疗策略日益丰富，从单抗到双抗、CAR-T细胞和抗体药物偶联物（ADC），多样化的治疗模式为患者提供了新的希望。值此之际，本报有幸邀请中山大学肿瘤防治中心王风华教授简要梳理近期胃癌Claudin 18.2靶点相关重要研究进展，并围绕临床实践现状与未来发展方向进行深入解读。现将内容整理如下，以飨读者。

　　研究梳理

　　靶向Claudin 18.2单抗联合治疗方案

　　TranStar102研究

　　本研究旨在探索抗Claudin 18.2单抗Osemitamab（TST001）+PD-1抑制剂纳武利尤单抗+CAPOX一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的疗效与安全性。结果显示，截至2025年1月13日，在中央实验室经免疫组化确认CLDN18.2中/高表达且已知联合阳性评分（CPS）的患者亚组中，确认客观缓解率（cORR）达68%，中位无进展生存（PFS）期为16.6个月；且安全性良好、耐受性可控。

　　ILUSTRO研究队列4

　　ILUSTRO研究队列4探索了佐妥昔单抗（靶向Claudin 18.2单抗）+标准化疗（mFOLFOX6）+纳武利尤单抗一线治疗Claudin 18.2阳性局部晚期不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。结果显示，中位随访时间为11.5个月时，总体人群的中位PFS期为14.8个月，12个月PFS率为59.1%；可评估人群客观缓解率（ORR）为62.1%，中位缓解持续时间（DOR）为19.1个月。在Claudin 18.2高表达人群中，中位PFS期达到18.0个月，ORR为68.1%；并且，在Claudin 18.2高表达且PD-L1 CPS≥1人群中，中位PFS期达23.6个月；即便PD-L1 CPS <1人群中，中位PFS期也达到12.1个月。

　　ADC治疗

　　SHR-A1904相关Ⅰ期临床试验

　　本研究是全球首个正式发表的靶向Claudin 18.2的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂类ADC（SHR-A1904）临床研究。在中国19个中心纳入95例经治的Claudin 18.2阳性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者，其中69.5%的患者接受过至少两线治疗，部分患者既往已接受过靶向Claudin 18.2的治疗。研究采用三阶段设计：剂量递增、药代动力学扩展及疗效扩展，系统评估SHR-A1904的安全性、耐受性及抗肿瘤活性。结果显示，SHR-A1904展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性，并且安全性可控。

　　IBI343相关国际多中心Ⅰ期临床试验

　　本研究旨在评估IBI343在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和初步疗效。研究共纳入116例晚期2线及以上治疗失败的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌受试者（8例为剂量递增阶段，108例为剂量扩展阶段）。分析了6 mg/kg、8 mg/kg两个剂量组Claudin 18.2高表达可评估受试者的疗效数据。综合药代动力学、暴露-反应、安全性和疗效数据，研究最终确定IBI343的推荐剂量为6 mg/kg，为后续国际多中心Ⅲ期研究提供了支持。

　　RC118联合治疗相关II期研究

　　本研究旨在评估RC118（靶向Claudin 18.2 ADC）联合RC148（PD-1/VEGF双抗）或PD-1抑制剂特瑞普利单抗在Claudin 18.2阳性、经多线治疗的局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效与安全性。患者按1：1随机分配接受RC118+RC148或RC118+特瑞普利单抗治疗，结果显示，RC118+RC148相较于RC118+特瑞普利单抗显示出更优的疗效。在意向治疗（ITT）人群中两组的ORR分别为57.1%和33.3%；中位PFS期分别为7.9个月和4.3个月。

　　CAR-T疗法

　　CT041-ST-01研究

　　CT041-ST-01研究是全球首个针对实体瘤的CAR-T疗法随机对照临床试验，旨在评估Claudin18.2特异性CAR-T细胞治疗satri-cel，相较于研究者选择的治疗（TPC）在既往治疗失败的晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者中的疗效与安全性。筛选合格的受试者以2:1的比例随机分配至satri-cel组，或TPC组（包括紫杉醇、多西他赛、伊立替康、纳武利尤单抗或阿帕替尼）。研究结果显示，在Claudin 18.2表达阳性、至少二线治疗失败的胃癌/胃食管结合部腺癌患者中，satri-cel对比标准治疗可显著改善PFS期，并展现出有临床意义的总生存（OS）获益，同时具有可控的安全性特征。

　　编委点评

　　Claudin 18.2是一种主要存在于非恶性胃上皮中的紧密连接分子，在恶性转化过程中会暴露于肿瘤细胞表面，成为癌症治疗的理想靶点。SPOTLIGHT、GLOW两项大型Ⅲ期研究奠定了Claudin 18.2阳性晚期胃癌一线治疗的标准，两项研究结果均表明，佐妥昔单抗联合化疗治疗可延长Claudin 18.2阳性、HER2阴性晚期胃癌/胃食管结合部腺癌患者PFS期和OS期，且安全性良好。2025年1月，佐妥昔单抗联合化疗一线方案在中国正式获批。但是，相较于目前化免联合的一线标准方案，其生存获益的绝对增量仍具有局限性。临床前模型及治疗期间的免疫组学分析显示，佐妥昔单抗联合化疗与PD-1抑制剂具有潜在协同作用，探索抗Claudin 18.2药物联合化免的一线“三联强化”模式，被视为突破现有疗效瓶颈、实现机制互补的关键路径。

　　多项旨在评估“三联强化”模式的一线临床研究已初步披露了积极结果。其中，TranStar102研究显示，TST001+纳武利尤单抗+CAPOX一线治疗晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的疗效可期；ILUSTRO研究队列4研究同样显示积极结果，这种“三联强化”模式，有望进一步提升晚期胃癌一线的生存获益上限，但其确切的临床获益转化仍待后续大规模Ⅲ期研究的确证。当前，Ⅲ期、全球、双盲随机LUCERNA研究正在开展中。

　　ADC治疗中，基于SHR-A1904、IBI343等靶向Claudin 18.2 ADC临床试验的积极结果，目前已有多项Ⅲ期研究正在进行，评估靶向Claudin 18.2 ADC的疗效，对照组为研究者选择的化疗方案，试验组为ADC单药治疗。需要指出的是，不同临床试验对Claudin 18.2阳性的定义及高表达与低表达的分界标准差异较大，目前尚无统一共识。还需要后续更多试验进一步明确。

　　CAR-T治疗是靶向Claudin 18.2的前沿领域，但在胃癌/胃食管结合部腺癌中的应用面临诸多挑战，包括肿瘤微环境的免疫抑制、抗原异质性、相关毒性、生产和运输成本等。这些问题决定了细胞治疗能否从少数人的“最后希望”转变为更广泛的常规治疗手段，我们期待后续更多的研究来解决。

　　随着Claudin 18.2单抗获批上市，Claudin 18.2成为了胃食管癌治疗领域的“新星”。尽管Claudin 18.2靶向治疗取得了显著进展，但药物研发仍面临多重挑战。毒性管理、Claudin18.2最佳表达临界值的确定、肿瘤内Claudin18.2表达的异质性以及耐药机制的解析，是当前Claudin18.2靶向治疗领域需要解决的关键科学问题。而这些问题的解答，将依赖于对患者肿瘤生物学特性和免疫状态的全面评估与精准解析，期待未来能有更多突破，为患者带来更多福祉。