据康为世纪（688426）生物消息，2026年2月，北京大学第一医院（884301）神经内科邓健文/王朝霞团队联合国际研究机构在《自然·遗传学》发表突破性研究，揭示了眼咽远端肌病（OPDM）等一类神经肌肉疾病的全新致病机制：位于特定基因“非编码区”的CGG/GGC重复序列扩张，可被翻译成有毒性的多聚甘氨酸蛋白，进而导致疾病。研究同时发现化合物TMPyP4能抑制此类蛋白产生，为治疗提供了潜在方向。

研究取得以下五项主要发现：

一、“非编码”区域可编码毒性多聚甘氨酸蛋白

团队发现，在GIPC1、RILPL1等基因中既往被认为是“非编码区”的GGC重复扩增，实际上位于此前未被识别的小开放阅读框中，能够被翻译成多聚甘氨酸蛋白。这些蛋白的翻译由重复序列上游的特定起始密码子驱动，且重复扩增使蛋白变得稳定、易于检测。

二、患者肌肉组织中证实存在多聚甘氨酸蛋白

研究人员开发了特异性抗体，在患者肌肉组织中成功检测到不同疾病亚型对应的特异性多聚甘氨酸蛋白，这些蛋白均存在于典型的p62阳性核内包涵体中。

三、多聚甘氨酸蛋白在细胞模型中形成包涵体并具有毒性

在细胞模型中表达这些蛋白会形成p62阳性包涵体，并导致细胞死亡，其中部分蛋白毒性更强。研究还发现这些蛋白具有特异的相互作用伙伴，提示其可能编码具有生理功能的微型蛋白。

四、小鼠模型重现人类疾病特征

在小鼠肌肉或中枢神经系统中表达这些多聚甘氨酸蛋白，可成功模拟人类疾病的多个关键特征，包括形成p62阳性包涵体、导致肌纤维萎缩、运动协调能力下降、神经炎症乃至死亡，不同蛋白的毒性存在差异。

五、TMPyP4可减轻多聚甘氨酸蛋白的聚集和毒性

药物筛选发现，化合物TMPyP4能有效降低多聚甘氨酸蛋白水平，其作用机制在于抑制翻译过程。在果蝇疾病模型中，TMPyP4治疗能显著改善病变。

该研究不仅揭示了“多聚甘氨酸致病”这一新机制，适用于OPDM、OPML等多种疾病，也凸显了长读长测序技术在精确定量重复序列、识别关键序列组成方面不可或缺的价值。随着该技术的普及，预计将有更多类似疾病被重新认识，推动精准诊断与靶向治疗的发展。

原文：文献解读丨非编码区重复序列扩张导致的神经肌肉病研究取得重大发现！（来源：康为世纪（688426）生物）