渐冻症是什么？
肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS），俗称渐冻症，是一种致命的神经系统退行性疾病。大脑与脊髓中负责支配躯体运动的运动神经元逐步变性死亡，患者会出现肌肉无力萎缩、行动困难、吞咽障碍，最终可因呼吸功能衰竭离世，多数患者在发病后 3 5 年内面临生命威胁，目前临床治疗手段十分有限。[1][2] 根据荟萃分析，ALS的全球标化发病率为每10万人年随访1.68例，但存在地区差异。[3]在欧洲和北美等以欧洲血统为主的人群中，发病率略高于全球平均水平，为每10万人1.71至1.89例，一些基于人群的研究报告的发病率甚至更高 。[4] 目前，我国乃至全球均面临严峻的疾病负担。
图1 ALS皮质运动系统功能障碍示意图[5]
ALS的病理机制极为复杂，涉及运动神经元丢失、神经炎症、氧化应激、线粒体功能障碍和能量代谢紊乱等多个层面。患者机体存在极其复杂的代谢与免疫失衡，一旦进入疾病进展期，往往比许多神经系统疾病更加棘手。[6]简析现有疗法，可以发现，缺乏能够直接、强力阻断神经炎症和运动神经元退行性进程的多靶点药物[7]，是当前ALS治疗领域最主要的临床未满足需求。
万邦德制药集团有限公司（以下简称“万邦德”）自主研发的MCR靶向环肽在ALS经典模型小鼠——SOD1-G93A转基因小鼠上取得了显著疗效，通过多靶点协同增效，为ALS治疗药物研发提供了新的候选方向。
MCR 环肽：
ALS 小鼠模型展现积极临床前药效
SOD1-G93A小鼠是ALS研究领域公认的经典模型，可重现运动神经元退化、肌肉萎缩、抓力下降、体重进行性减轻和生存期缩短等ALS核心表型。该模型小鼠通常在疾病进展期出现明显的运动功能障碍，并随病程加重而快速恶化。
试验结果显示，经过治疗，与模型对照组SOD1-G93A小鼠相比，MCR环肽较高剂量组小鼠的ALS相关指标均有明显改善，中位生存期显著延长，超过模型对照组、阳性药对照组（p＜0.01）；与模型对照组相比，有效缓解小鼠体重下降（P＜0.05），同时，与模型对照组、阳性药对照组相比，小鼠行动能力和肌肉力量亦有所改善。
（以上均来自 SOD1 G93A 转基因小鼠临床前动物实验结果，尚未开展人体临床试验。）
MCR 环肽：
多受体亚型协同，兼具神经保护与抗炎效应
在ALS的实验模型中，黑皮质素受体（MCRs）展现出显著的神经保护潜力。其核心机制关联在于MC4R的激活能够促进脑源性神经营养因子（BDNF）的表达。研究表明，BDNF具备明确的神经保护特性，能够有效促进轴突离断的运动神经元存活，并通过刺激神经轴突生长来减少运动神经元的死亡。[8]MC4R的激活通过诱导BDNF表达，可能直接参与对ALS的神经保护过程。
除神经营养作用外，MCRs在调控神经炎症方面亦发挥关键作用。ALS病理中常伴随过度激活的炎症反应：如小胶质细胞活化、促炎因子释放，而万邦德 MCR 环肽在动物模型中可对上述炎症反应起到抑制调控作用。万邦德MCR环肽通过激活不同亚型的受体发挥抗炎效应：其中MC1R和MC3R主要分布于外周免疫细胞，MC4R主要分布于中枢神经系统，这些受体的激活能够抑制炎症介质的产生和炎症细胞的迁移, 从而减轻ALS病理中的炎症损伤。其关键分子机制在于对NF-κB通路的抑制。具体而言，MCRs的激活能够阻止IκB的降解，进而阻断NF-κB的核转位，最终减少促炎因子（如IL-1β, TNF-α IL-6等）的表达。[9] 这一通路构成了MCRs发挥抗炎作用的基础。
图2 MCR 环肽作用机制示意图
MCR环肽：
多疾病领域潜在应用可能性
展望未来，万邦德将以MCR环肽在减重代谢领域取得的突破为基石，凭借其作用机制的核心优势，积极拓展中枢神经系统（CNS）及自身免疫（自免）等潜力巨大的新适应症领域。ALS作为CNS领域中临床未满足需求最为迫切的适应症之一，MCR环肽的临床前疗效数据为后续开发提供了重要支持。
目前，公司研发管线正稳步推进，后续将重点开展系统的临床前药理与毒理学研究，为申报临床奠定坚实基础。相关核心化合物已获得专利授权，构建了坚实的技术壁垒。在此专利加持下，万邦德将全力加速这一差异化多肽新药的研发进程，后续将持续推进临床前研究，努力探索该化合物未来服务 ALS 患者的可能性。
