人源化免疫小鼠是抗体、双抗、ADC、CAR-T、CAR-NK等肿瘤免疫药物临床前评价的核心工具。传统NOG/NSG模型存在NK细胞重建差、PBMC模型GvHD窗口短、NOD背景局限，缺少C57BL/6 品系的通用性。
苏州启辰生物自主研发B6SRG15四基因编辑人源化小鼠，克服C57BL/6遗传背景小鼠免疫重建效率低下问题，实现PBMC快速高效免疫重建。
● 人源hCD45 重建比例更高、重建周期（883436）更短；PBMC回输10天后hCD45 >50%，高于NOG模型
● 人NK细胞数量与功能显著优于NOG小鼠。
● 同时兼容CD34+HSC长期重建，为免疫药物研发提供全新自主动物模型选择。
现有免疫人源化小鼠的行业痛点
肿瘤免疫药物研发高度依赖免疫系统人源化小鼠，主流NOG、NSG、SRG-15模型仍存在诸多瓶颈：
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NOG/NSG（NOD背景）
● 物种屏障造成人IL-15无法有效作用于人源细胞，人NK细胞占比极低、功能不成熟，难以评价ADCC、CAR-NK、NK接合器类药物；
● PBMC 移植后异种GvHD快速发作，有效试验窗口仅2-3周，长周期（883436）给药、安全性评价受限；
● NOD背景辐照耐受差、补体缺陷，与海量C57BL/6基因工程品系杂交需要多代回交，周期（883436）长成本高。
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SRG-15（文献经典模型）
SRG-15实现人SIRPα+人IL-15 双敲入，可很好支持NK细胞发育，但该品系为129×BALB/c混合遗传背景，适配CD34 HSC移植路线，免疫重建周期（883436）长达8-14周，很难满足快速药效筛选需求。
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行业长期存在共识
C57BL/6背景小鼠SIRPα不能有效结合人 CD47，人免疫细胞植入效率低，不适合做人源化受体小鼠。
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我们需要一款模型
C57BL/6背景，辐照耐受好、补体完整，兼容现有C57BL/6基因编辑资源；
支持PBMC快速重建，同时兼容CD34+HSC长期重建；
生理水平表达人IL-15，获得高比例、功能成熟的人NK细胞；
更高人免疫细胞重建效率，拓宽药物评价试验窗口。
自研B6SRG15小鼠｜技术方案解析
B6SRG15是C57BL/6背景下四基因编辑重度免疫缺陷小鼠：Rag2 / +Il2rg / +人-鼠嵌合 SIRPα 敲入+人IL-15原位敲入
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核心基因编辑设计
Rag2、Il2rg双敲除
采用碱基编辑技术，将Rag2R148、Il2rgW74编辑为终止密码子，获得T、B、NK细胞完全缺陷的重度免疫缺陷宿主，为人免疫细胞植入提供 “免疫空位”。
人-鼠嵌合SIRPα敲入（突破C57BL/6
植入障碍）
只替换小鼠Sirpa基因编码CD47结合的胞外结构域，保留小鼠信号肽、跨膜区与胞内信号区。胞外是人SIRPα，可结合人 CD47，传递“别吃我”信号，克服C57BL/6 巨噬细胞吞噬人源细胞的屏障；胞内保留小鼠序列，避免纯全人SIRPα敲入带来的造血异常风险。
野生型C57BL/6J（B6）、Rag2-/-Il2rg-/- (B6RG)与Sirpa人源化杂合B6RG（B6Sh/mRG）小鼠，流式分析B、T、NK、髓系细胞与人源SIRPa表达。
图一 免疫缺陷小鼠Sirpa人源化
人IL-15原位基因敲入
定点替换小鼠Il15编码区，保留小鼠内源启动子、调控元件（881270），实现生理水平、组织特异性的人IL-15表达，区别于质粒注射、蛋白给药带来的瞬时、非生理浓度。人IL-15充分支持人NK细胞、记忆CD8 T细胞的发育、成熟与存活。
图二 Il15人源化小鼠（杂合子，hIL15），poly(I:C) 诱导人源IL-15蛋白表达。
和SRG-15关键差异
实测数据 B6SRG15vs.NOG小鼠
PBMC回输：6×10 细胞/只，尾静脉注射，无需辐照预处理，定期流式监测外周血人源免疫细胞重建情况。
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hCD45 人源免疫细胞重建
更快、比例更高
B6SRG15小鼠回输PBMC后的第10天即可达到hCD45 >50%。高于NOG模型。
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人NK细胞（hCD56 ）比例大幅提升
得益于内源生理水平IL-15表达，B6SRG15重建后外周血hCD56 NK 细胞占比显著高于NOG小鼠，可获得成熟CD56dimCD16 功能性NK亚群，适合ADCC、CAR-NK、NK细胞接合器、NK检查点抑制剂的体内药效评估。NOG小鼠普遍存在NK细胞数量少、功能不成熟的短板。
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生存期与试验窗口得到改善
同等PBMC移植条件下，B6SRG15小鼠生存表现优于NOG，有效药效观察窗口得到拓展，缓解PBMC模型xeno-GvHD过早导致实验终止的痛点。
图三 PBMC 重建模型下B6SRG15对比NOG小鼠 hCD45 、hCD56 重建动力学与生存曲线
两种免疫重建方法，适配不同研发需求
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PBMC 快速重建
（推荐用于快速药效筛选）
● 受体：成年B6SRG15，无需辐照预处理
● 回输：5-6×10 人PBMC，尾静脉注射
● 监测：每7-10天采血流式检测hCD45 ；hCD45 ＞50% 即可给药
● 特点：重建速度快，10天左右可上线试验，T 细胞、NK细胞同步重建，适合抗体、双抗、细胞因子相关药物快速评价。
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CD34 HSC造血干祖细胞重建
（长期人免疫系统）
● 预处理：亚致死辐照～300cGy（C57BL/6 耐受远高于NOD背景150cGy）
● 回输人CD34 造血干祖细胞，建立长期多谱系人免疫系统
● 适用：需要长时间观察、髓系、B细胞完整重建的研究场景。
B6SRG15小鼠应用场景
● 抗体药物（ADCC 效应）、双特异性抗体、ADC 药物体内药效评价
● CAR-T、CAR-NK、NK细胞接合器、NK检查点免疫新药临床前评估
● 肿瘤免疫联合给药方案、细胞因子释放综合征（CRS）安全性研究
● 疫苗、感染免疫相关研究
● 可直接与海量C57BL/6背景转基因/敲除/人源化品系杂交，快速构建复合基因编辑人源化免疫系统模型，拓展研究维度。
核心技术优势总结
● 突破传统认知：C57BL/6背景实现高效人细胞植入；通过嵌合人SIRPα，打破 “人源化受体小鼠必须NOD背景” 行业偏见，摆脱NOD背景固有缺陷。
● 植入+细胞因子双重协同：SIRPα-CD47通路保障人细胞定植；内源敲入人IL-15，生理水平支持NK、CD8 T细胞成熟存活，单一基因改造无法实现该协同效果。
●B6SRG15支持PBMC快速建模或CD34+HSC长期建模，大幅缩短研发周期（883436），降低动物成本。
● C57BL/6背景多重红利: 辐照耐受性高、补体系统完整；可直接和C57BL/6系列基因工程小鼠杂交。
苏州启辰生物B6SRG15，新一代自主知识产权免疫人源化小鼠，面向肿瘤免疫药物临床前评价。欢迎科研单位、药企咨询获取模型资料、技术方案，开展合作。
